Vacunas contra el SARS-CoV-2

 Puntos clave

• A día de hoy se contabilizan 63 vacunas diferentes en estudios clínicos en distintas fases y 170 en estudios preclínicos.
• La vacuna de Pfizer-BioNTech presenta una efectividad del 95 %, la de Moderna un 94 % y la de AstraZeneca-Oxford un 59%. En la actualidad son las tres vacunas disponibles para su uso condicional.
• Las vacunas han mostrado un perfil de seguridad adecuado.
• Se debe continuar con medidas preventivas hasta que se publiquen nuevos estudios que arrojen datos sobre transmisibilidad y eficacia en mayores de 85 años.

Desde hace aproximadamente un año, el SARS-CoV-2 apareció en nuestras vidas. Primero como algo lejano, exótico. Después, con su llegada a Europa, supuso un cambio radical en la manera de relacionarnos, de cómo ejercer la medicina, de tratar con personas, de acercarnos a ellas, de acompañarlas en los momentos buenos y malos.

A día de hoy, el virus sigue su progresión imparable, y en cifras ofrecidas por la Universidad Johns Hopkins¹, hay más de 90 millones de personas que se han contagiado en el mundo, y más de 2 millones de defunciones. En España, las cifras de muertos oficiales ascienden a más de 50.000 personas.

Se han realizado varias medidas para intentar su control: confinamientos más y menos estrictos, control de multitudes, recomendaciones sobre lugares con buena ventilación y refuerzo de medidas higiénicas como el lavado de manos, uso de mascarillas o equipos de protección individual, pruebas de detección y rastreo de contactos, y el diseño de vacunas que se revisan en este artículo.

Desde el Observatorio de Vacunas de la Organización Mundial de la Salud(2), se actualizan diariamente los datos sobre las vacunas contra el coronavirus. A día de hoy, se contabilizan 63 vacunas diferentes en estudios clínicos en distintas fases y 170 en estudios preclínicos². Aproximadamente, un 70 % están siendo desarrolladas por empresas privadas y el 30 % restante, por el sector público, universidades y otras organizaciones sin ánimo de lucro³. Las tecnologías utilizadas son diversas, y entre ellas, vacunas de virus inactivados, de vectores virales replicantes o no replicantes, de subunidades proteicas, y con ARN mensajero (ARNm) o ADN(2)(3).

El SARS-CoV-2 es un virus ARN que tiene forma esférica y su característica más llamativa son las proteínas en forma de pico que se proyectan desde la superficie del virus, llamadas spike proteins o proteína S. Estas proteínas sirven de unión con los receptores de la enzima convertidora de la angiotensina 2 (ECA2) de las células del huésped^4a. Una vez introducidos en las células, el SARS-CoV-2 expresa y replica su ARN genómico para producir copias completas formando partículas virales. El SARS-CoV-2 se replica abundantemente en el epitelio del sistema respiratorio superior, lugar de expresión de las ECA2, haciendo que su transmisión sea muy eficiente en comparación con el antiguo SARS-CoV, que se replicaba principalmente en células del epitelio alveolar y macrófagos pulmonares de los tejidos del tracto respiratorio inferior, lo que hacía su diseminación más limitada⁴. Las vacunas más novedosas son las de ARNm, que actúan mediante la inoculación de una partícula de ARNm envuelto en una fina membrana artificial, se introducen en una célula huésped y codifican dentro de las células proteínas S del coronavirus que serán las encargadas de activar la inmunidad del organismo^5,6,7.

La Agencia Europea del Medicamento ha aprobado para su uso condicional⁸las vacunas de Pfizer-BioNTech y Moderna, las dos basadas en tecnología ARNm, y la vacuna de AstraZeneca-Oxford, con vector viral de adenovirus recientemente aprobada. Tiene validez de un año, pudiéndose renovar anualmente. El titular al que se le da la autorización de comercialización, debe de cumplir obligaciones específicas dentro de unos plazos establecidos. Este uso condicional contempla lo siguiente:

• El balance riesgo-beneficio del medicamento es positivo.
• El solicitante puede proporcionar datos completos después de su autorización.
• El medicamento satisface una necesidad médica insatisfecha.
• El beneficio de la disponibilidad inmediata del medicamento para los pacientes es mayor que el riesgo aun con el hecho de que se requieren datos adicionales.

El Gobierno de España ha creado una estrategia de vacunación que contempla en el momento actual estas tres vacunas, así como otras que aún no han solicitado aprobación⁷. La vacunación se inició con los residentes y el personal sanitario y sociosanitario de centros de personas mayores o con discapacidad o de atención a grandes dependientes, además del personal sanitario de «primera línea». La vacunación es un acto voluntario y debe realizarse tras informar y solicitar el consentimiento informado por escrito, salvo excepciones en las que puede ser otorgado verbalmente. En dicha estrategia, consta que la negativa a la vacunación quedará registrada con fines de recabar los motivos de reticencia a la vacunación.

Vacunas de ARNm

Las vacunas de Pfizer-BioNTech y de Moderna suponen las dos primeras vacunas disponibles en España, basadas en la tecnología de ARNm. Los primeros estudios de este tipo de vacunas datan de inicios de la década de 1990⁹, aunque estas son las dos primeras vacunas con esta tecnología aprobadas para cualquier enfermedad o cáncer. Anteriormente se había estudiado contra los virus de la gripe, rabia, Zika, citomegalovirus¹⁰, chikunguña¹¹ y más recientemente para el virus del Ébola¹² pero ninguna había sido comercializada. Se ha estudiado el perfil de seguridad en este tipo de tecnología previamente, y se han notificado reacciones locales y sistémicas de leves a moderadas y en raras ocasiones, graves¹¹.

Pfizer-BioNTech fue la primera en administrarse en España. Necesita de temperaturas muy bajas para su conservación inicial (-70° C), pero una vez descongelada sin reconstituir puede aguantar a temperaturas de 2-8° C durante 5 días⁷. Se administran dos dosis separadas de 21 días por vía intramuscular. El estudio de fase II-III⁵ en el que se basa su autorización contó con 36.523 participantes finales, 18.198 en el grupo de vacuna y 18.325 en el grupo placebo, con 2 meses de seguimiento. Se administraron dos dosis separadas por 21 días. La variable principal analizada fueron los casos COVID-19 sintomáticos de cualquier gravedad confirmados con una prueba de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) e inicio al menos 7 días tras la segunda dosis. Analizando los datos proporcionados hasta ahora por la industria farmacéutica que lo comercializa: los casos diagnosticados en el grupo vacunado fueron 8/18.198 = 0,04 % y en el grupo placebo 162/18.325 = 0,88 %. El riesgo relativo (RR) fue de 0,05 (efectividad del 95 % de la vacuna). La reducción relativa del riesgo (RRR) fue de 0,95, lo que significa que la vacuna reduce el riesgo de enfermedad por coronavirus de cualquier gravedad en un 95 % en relación con lo que ocurre en los otros pacientes del grupo del control. La reducción absoluta del riesgo (RAR) es del 0,85 %, esto significaría que, de cada 100 personas vacunadas, 85 no llegarían a padecer enfermedad de cualquier gravedad o que, de cada 100 personas vacunadas, 15 podrían tener la enfermedad de cualquier gravedad. El número necesario a tratar (NNT) es de 120 personas. Es decir, será necesario vacunar a 120 personas para evitar un caso de coronavirus sintomático de cualquier gravedad. De este estudio, no se conoce por el momento la eficacia en la prevención de la COVID-19 grave o permanente, hospitalización, ingreso en la unidad de cuidados intensivos (UCI) o mortalidad al proporcionar los datos de forma agregada. No se conoce tampoco la eficacia en la infección asintomática y la capacidad de transmitir la enfermedad. El estudio incluye escasa población mayor de 75 años y en los pocos que hay los eventos no permiten realizar datos estadísticos. Se desconoce el tiempo de inmunidad conferida por la vacuna dado que el estudio de seguimiento se limitó a 2 meses. Tampoco se puede afirmar la eficacia frente a las nuevas variantes del virus que ya están apareciendo y otras que puedan aparecer (brasileña, británica, sudafricana…).

Respecto a la seguridad de la vacuna, se notificaron mayores efectos secundarios después de la segunda dosis de la vacuna. En el grupo de la vacuna se documentaron más efectos adversos de cualquier tipo: 5.570/21.621 (26 %) que en grupo placebo 2.638/21.631 (12 %). El número necesario a dañar (NNH) sería de 7 personas, por lo cual, por cada 7 vacunados se produciría un evento adverso de cualquier tipo. Los principales efectos notificados son las reacciones locales en el punto de inoculación, fatiga y cefalea. No se conocen efectos a medio-largo plazo más allá de los 2 meses tras la vacunación. Los eventos adversos graves notificados, principalmente fatiga y cefalea, fueron 126/21.621 (0,58 %) en el grupo de la vacuna y 111/21.231 (0,51 %) en el grupo placebo. El NNH para estos eventos sería de 1.436, es decir, por cada 1.436 vacunados se produciría un efecto adverso grave.

Dadas las limitaciones del estudio, no se conocen los efectos en menores de 16 años, en mujeres embarazadas o en período de lactancia. Se recomiendan 2 semanas de espera tras la segunda dosis vacunal si hay deseos genésicos por precaución¹³, así mismo, en mujeres que amamantan y que tienen un alto riesgo de exposición o de complicaciones puede valorarse la vacunación de forma individualizada¹³.  

Moderna es la segunda vacuna disponible en España. Requiere para su conservación una temperatura de almacenamiento menos extrema que la de Pfizer-BioNTech, con estabilidad a temperaturas de -15° C a -25° C durante 9 meses, de 2° C a 8° C durante 8 días y a temperatura ambiente aguanta 12 horas⁷. Dispone de un estudio de fase III⁶ donde se administraron dos dosis intramusculares separadas de 28 días. Participaron 28.207 participantes, 14.134 en el grupo de la vacuna y 14.073 en el grupo placebo. La variable principal estudiada fueron los casos de coronavirus sintomáticos de cualquier gravedad confirmados y el inicio sintomático al menos 14 días tras la segunda dosis. Se produjeron 11 caso/ 14.134, un 0,08 % con la vacuna. Con el placebo, se produjeron 185 casos/14.073 casos, un 1,32 %. El RR es de 0,06 (efectividad de la vacuna del 94 %), la RRR es de 0,94 y la RAR del 1,24 %, siendo el NNT de 81 personas. Para evitar un caso de coronavirus sintomático, de cualquier gravedad, se deben vacunar a 81 personas. El estudio no habla de prevención de hospitalización, ingresos en UCI o mortalidad. No hace referencia a los pacientes asintomáticos y la capacidad de transmisión y al tiempo que dura la inmunidad. La población mayor de 75 años está en muy poca proporción en el estudio (<5 %). Durante el estudio se produjeron 30 casos graves por COVID en el grupo placebo y 0 en el de la vacuna, por ello en la Estrategia de Vacunación del Gobierno de España, en los resultados de esta vacuna, figura que su efectividad para evitar casos graves es del 100 %⁷.

Respecto a la seguridad de la vacuna, se notificaron una proporción similar de eventos adversos de cualquier tipo a los 28 días de la vacunación en el grupo con la vacuna 3.632/15.185 (24 %) y el de placebo 3.277/15.166 (22 %). El NNH para provocar un evento adverso de cualquier tipo a los 28 días de la vacunación es de 43 vacunados. Tuvieron que ser atendidos médicamente por efectos adversos 140/15.185 (0,92 %) personas del grupo vacunal y 83/15.166 (0,55 %) en el de placebo. El NNH es de 267, es decir, para que una persona requiera asistencia médica por reacciones adversas se tiene que vacunar a 267 personas. Son necesarias similares precauciones y recomendaciones, por falta de estudio, en embarazadas, en caso de fertilidad, problemas de anticoagulación y de pacientes inmunodeprimidos que, en la vacuna de Pfizer, con la limitación de edad de vacunación a partir de los 18 años, 2 años más que en la de Pfizer-BioNTech.

Vacuna de vector viral

AstraZeneca-Oxford es la tercera vacuna en ser aprobada para su uso en España. Se trata de una vacuna de vector viral de adenovirus de chimpancé que vehiculiza proteína S que desencadenará la respuesta inmunitaria del huésped⁷. Las condiciones de manipulación y almacenaje son menos estrictas que las anteriores vacunas, pudiendo ser almacenada de 2° C a 8° C. En la última actualización del protocolo del Gobierno de España, su administración será a personas menores de 55 años y mayores de 18 años sin inmunodepresión grave⁷, dos dosis con una separación de entre 10 y 12 semanas.

El artículo en que se basa su aprobación presenta varios estudios, pero solo dos de ellos se ajustan a las condiciones en las cuales la vacuna está autorizada¹⁴, con dos administraciones intramusculares. El objetivo del estudio era valorar la eficacia de la vacuna frente a enfermedad de cualquier gravedad tras 15 días de una correcta vacunación con dos dosis frente a una vacuna control de meningococo, así como la seguridad en un seguimiento a un año. 

Los casos diagnosticados en el grupo vacunado fueron 64/5.258 = 1,22 % y en el grupo control 154 /5.210 = 2,96 %. El RR fue de 0,41 (efectividad del 59 % de la vacuna). La RRR fue 0,59, lo que significa que la vacuna reduce el riesgo de enfermedad por coronavirus de cualquier gravedad en un 59 % en relación con lo que ocurre en los otros pacientes del grupo del control. La RAR es del 1,74 % y el NNT de 58 personas. Es decir, será necesario vacunar a 58 personas para evitar un caso de coronavirus sintomático de cualquier gravedad. De este estudio, no se conoce por el momento la eficacia en coronavirus permanente, mortalidad, ingresos en UCI, asintomáticos, transmisibilidad, duración de la inmunidad o eficacia en mayores de 70 años dada la limitación del estudio. Tampoco se puede afirmar la eficacia frente a las nuevas variantes del virus.

Respecto a la seguridad de la vacuna, se notificaron mayores efectos secundarios después de la segunda dosis de vacuna como con las otras vacunas. El seguimiento fue a 68 días. Los eventos adversos graves notificados, principalmente fatiga, mialgia y cefaleas, fueron 79/12.021 (0,66 %) en el grupo de la vacuna y 89/11.724 (0,76 %) en el grupo control. El NNH para estos eventos sería 981, es decir, por cada 981 vacunados se produciría un efecto adverso grave.

Las recomendaciones son similares a las anteriores, salvo la edad de vacunación que es inferior y que se recomienda evitar en pacientes gravemente inmunodeprimidos,  como se ha comentado previamente. 

Para valorar los datos ofrecidos por los estudios de estas vacunas, se han comparado con los datos ofrecidos de una revisión sistemática de Cochrane¹⁵sobre la efectividad y la seguridad de una vacuna ampliamente extendida en la población, la del sarampión. De los datos ofrecidos sin asignación de peso a los estudios que realizaron una pauta de vacunación de dos dosis, se interpreta que 60 niños de 16.063 contrajeron el sarampión, un 0,37 %, y 107 niños de 5.541 no vacunados, un 1,93 %, contrajeron la enfermedad. De estos datos el RR sería de 0,19, con lo que la vacuna tendría una efectividad del 81 %. La RAR sería de 1,56 y el NNT de 64 personas para evitar un evento. Respecto a la seguridad de la vacuna, se expone que por cada 1.150-1.700 vacunados, uno presentará un episodio febril. En la tabla 1 se comparan datos estadísticos de las tres vacunas. 

Otras vacunas en desarrollo irán ofreciendo mayores posibilidades a la ya iniciada campaña de vacunación, la cual irá adaptándose según vayan apareciendo nuevos datos, recomendaciones o según la disponibilidad vacunal. En la tabla 2, se resumen las principales vacunas adquiridas hasta hoy por el Gobierno, sus mecanismos de acción, el intervalo entre dosis, y lo que contemplan los estudios en los que se basa su evidencia.

La Estrategia de vacunaciónCOVID-19 en España⁷ofrece, así mismo, los acuerdos de compra de un número determinado de vacunas, pero por el momento no ofrece datos oficiales económicos de dichos contratos. Añade, también, que se debe hacer una rendición de cuentas «de los resultados alcanzados como consecuencia de la priorización adoptada, de modo que puedan ser objeto de escrutinio por parte de la ciudadanía y, en su caso, de exigencia de responsabilidades».

Hay muchas incógnitas sin resolver en el momento actual sobre las vacunas que convendría remarcar a la población, como el impacto en la transmisibilidad, la efectividad en mayores de 85 años que son los que más se podrían beneficiar o la seguridad a más de 3 meses. Por ello, y a la espera de nuevos datos, se debe seguir comunicando a la población que es muy importante seguir manteniendo las medidas de higiene adecuadas, el uso de la mascarilla, la distancia social y la ventilación de lugares cerrados. 

Lecturas recomendadas

Ministerio de Sanidad, Consumo y Bienestar Social - Profesionales - Estrategia de vacunación COVID-19 en España [Internet]. [citado el 24 de enero de 2021]. Disponible en: https://www.mscbs.gob.es/profesionales/saludPublica/ccayes/alertasActual/nCov/vacunaCovid19.htm

En este enlace se van publicando continuamente actualizaciones de nuevos datos sobre las vacunas

 Viñeta resumen de evidencia de estudio vacuna Pfizer explicado analíticamente: http://evalmed.es/2020/12/20/vn-eca-vacuna-pfizer-biontech/

 Actualización diaria de la OMS de las vacunas y sus estudios disponibles: https://www.who.int/publications/m/item/draft-landscape-of-covid-19-candidate-vaccines

Bibliografía

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7. Ministerio de Sanidad, Consumo y Bienestar Social - Profesionales - Estrategia de vacunación COVID-19 en España [Internet]. [citado el 24 de enero de 2021]. Disponible en: https://www.mscbs.gob.es/profesionales/saludPublica/ccayes/alertasActual/nCov/vacunaCovid19.htm
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