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La pregunta clínica
Julio-Agosto 2012
Julio-Agosto 2012

¿Es pertinente el uso de marcadores tumorales para el cribado en Atención Primaria? ¿En quién y cuándo?

Juan José Vives Hernández

Especialista en Medicina Familiar y Comunitaria CS Profesor Jesús Marín López. Molina de Segura. Murcia

Mª Dolores Jiménez Martínez

Residente de 4.º año en Medicina Familiar y Comunitaria CS "Profesor Jesús Marín". Molina de Segura. Murcia

Pedro Ángel Alcántara Muñoz

Especialista en Medicina Familiar y Comunitaria CS Profesor Jesús Marín López. Molina de Segura. Murcia

Juan José Vives Hernández

Especialista en Medicina Familiar y Comunitaria CS Profesor Jesús Marín López. Molina de Segura. Murcia

Mª Dolores Jiménez Martínez

Residente de 4.º año en Medicina Familiar y Comunitaria CS "Profesor Jesús Marín". Molina de Segura. Murcia

Pedro Ángel Alcántara Muñoz

Especialista en Medicina Familiar y Comunitaria CS Profesor Jesús Marín López. Molina de Segura. Murcia

Puntos clave

  • Ningún marcador tumoral (MT) está recomendado como estrategia poblacional de cribado, con la evidencia existente actualmente.
  • Se han publicado nuevos datos de grandes estudios aleatorizados sobre el cribado de cáncer de próstata y no se recomienda el cribado en pacientes asintomáticos con PSA, aunque persiste la controversia en cuanto a la relación coste/beneficio clínico, impacto sobre la mortalidad y efectos adversos.
  • El USPSTF (United States Preventive Services Task Force) concluye que hay suficiente evidencia para no recomendar el cribado sistemático para el cáncer de ovario (grado de recomendación A).
  • Algunas guías de sociedades de gastroenterología y hepáticas recomiendan (grado de recomendación B) el cribado de HCC (hepatocarcinoma) en pacientes de alto riesgo (hepatitis B y C crónicas y cirrosis de cualquier causa) con ecografía y AFP (alfafetoproteína) cada 6 meses por ser la estrategia más eficaz en la detección de tumores operables.

 

 Escenario

El objetivo principal de la detección precoz de cualquier tipo de neoplasia es reducir las muertes por dicho cáncer, evitando los daños de la detección e intervención temprana. La Atención Primaria (AP) desempeña un papel fundamental en el diagnóstico precoz del cáncer. En general, diagnosticar en estadios precoces mejora la supervivencia y aumenta la efectividad de los tratamientos. Por esta razón, se proponen continuamente diversas medidas de cribado poblacional para el cáncer. Sin embargo, no siempre el diagnóstico precoz mejora la supervivencia, y las pruebas de cribado tienen potenciales efectos adversos, especialmente casos de falsos positivos, con la consiguiente yatrogenia médica.

 

Los MT son sustancias producidas o inducidas por el propio tumor o por los propios tejidos de los órganos en los que asienta, en respuesta a la presencia del tumor (tabla 1). Su identificación y cuantificación son útiles para el seguimiento de los pacientes porque suelen reflejar la actividad de la neoplasia. En general, son poco específicos, ya que pueden aumentar en diferentes tumores y en procesos benignos, y son poco sensibles en los estadios iniciales de la enfermedad. Su principal aplicación en la clínica radica fundamentalmente en el seguimiento de los pacientes, tanto para detectar una recidiva temprana, como para evaluar la efectividad del tratamiento instaurado.

 

TABLA 1. Marcadores tumorales

Marcador

Neoplasias

CEA

Carcinoma de colon, gástrico, mama, páncreas y pulmón

AFP

Hepatocarcinoma, tumores de testículo no seminomas y de ovario

CA 19.9

Carcinoma de páncreas y otros tumores digestivos

CA 125

Carcinoma de ovario, mama, endometrio, vejiga, páncreas, pulmón, melanomas y linfomas

Β-HCG

Enfermedad trofoblástica, coriocarcinoma, tumores germinales y miscelánea

CA 15.3

Carcinoma de mama, colon, pulmón, ovario y gastrointestinal

PSA

Carcinoma de próstata

CEA: antígeno carcionembrionario, AFP: alfafetoproteína, CA: antígeno de càncer, B-HCG: fracción beta de la gonadotropina coriónica humana , PSA: antígeno prostático específico.

 

Muchos pacientes acuden a las consultas del centro de salud para solicitar consejo sobre pruebas que descarten algún tipo de cáncer. En este artículo se revisan las evidencias disponibles actualmente sobre el uso de MT para el cribado en AP.

 

Estrategias de búsqueda

Se ha realizado la siguiente estrategia de búsqueda:

Palabras clave(términos MeSH): Tumor Markers, Biological; Mass Screening; Early Detection of Cancer; Prostatic Neoplasms/prevention and control; Ovarian Neoplasms/prevention and control; Colorectal Neoplasms; Breast Neoplasms; Prostate-specific Antigen; Carcinoembryonic antigen/blood; CA-15-3 Antigen; CA-19-9 Antigen; Chorionic gonadotropina, Alpha-Fetoproteins.

Bases de datos: Biblioteca Cochrane plus, Tripdatabase, Excelencia clínica, PubMed/Medline, UpToDate, Dynamed, Preevid, Guía salud, Cinahl (Dynamed), Clinical evidence, United States Preventive Services Task Force (USPSTF), PAPPS.

Filtros y restricciones: Tipo de estudios: guías de práctica clínica, revisiones sistemáticas, metanálisis, ensayos clínicos aleatorizados. Restricciones: idioma (castellano o inglés).

 

Completamos la búsqueda en las bases de datos con búsquedas manuales en los listados de la bibliografía de las revisiones sistemáticas y guías clínicas encontradas.

 

Evaluación de las evidencias

De todas las referencias detectadas, se han desestimado aquellas que no contemplan los MT como herramienta de cribado. Se han seleccionado los estudios que tratan de estimar la magnitud de la reducción de la mortalidad, y el beneficio/riesgo del diagnóstico de cáncer.

 

Se seleccionaron 16 revisiones sistemáticas, 1 ensayo clínico aleatorizado, 3 estudios coste/efectividad y 7 guías de práctica clínica procedentes de diferentes organizaciones y sociedades profesionales.

 

Resultados

Se revisaron los MT que más se utilizan en nuestra práctica clínica.

 

PSA

Se han publicado nuevos datos de grandes estudios aleatorizados sobre el cribado de cáncer de próstata y aunque persiste la controversia en cuanto a la relación coste/beneficio clínico, impacto sobre la mortalidad y efectos adversos de la determinación del antígeno prostático específico (PSA) en pacientes asintomáticos, parece no sostenerse el uso del cribado de PSA.

 

Destacamos tres revisiones sistemáticas que incorporan ensayos clínicos:

•   Una revisión sistemática publicada en septiembre del 20101 (nivel de evidencia 1) , incluye 6 ensayos clínicos aleatorizados con un total de 387.286 participantes con un seguimiento medio de entre 4 a 15 años. La revisión muestra que el cribado de cáncer de próstata mediante el PSA incrementa el diagnóstico de cáncer de próstata; pero no reduce la mortalidad ni por cáncer de próstata (RR 0,88, IC 95%: 0,71-1,09) ni la mortalidad por todas las causas (RR 0,99, IC 95%: 0,97-1,01). En la sinopsis de este estudio incluida en la base de datos DARE, los autores concluyen que con la evidencia disponible no se recomienda el uso sistemático del cribado (grado de recomendación A).

•    La actualización de una revisión previa de la Cochrane2 (nivel de evidencia 1) incluyó en el metanálisis 5 ensayos y un total de 341.351 participantes sin encontrar tampoco diferencia de mortalidad por cáncer de próstata entre los hombres que se realizaron el cribado comparado con los controles (RR 0,95, IC 95%: 0,85-1,07). El análisis por subgrupos según edad no mostró cambios en la mortalidad específica por cáncer de próstata. El único ECA que había demostrado reducción de mortalidad en el grupo de edad de 55-69 años fue el ERSPC y esta reducción se situó en un 20% (RR 0,80; IC 95%: 0,65-0,98)2.

En dos ensayos clínicos aleatorizados (ECA) se analizó la mortalidad por cualquier causa (ERSPC y el Stockholm), y no se observó reducción significativa (RR 1,00; IC 95%: 0,98-1,02)2.

Se estudió el beneficio del diagnóstico de cáncer de próstata en cuatro ECA (ERSPC, Norrköping, PLCO y Stockholm) y se estimó que el cribado incrementó en un 35% el número de pacientes diagnosticados de cáncer de próstata (RR 1,35; IC 95%: 1,06-1,72)2.

Existen daños achacables al cribado, como la tasa elevada de falsos positivos de la prueba del PSA, el sobrediagnóstico y los efectos adversos asociados a la biopsia prostática.

Una de las conclusiones es que los hombres con expectativa de vida inferior a 10 o 15 años deben ser informados de que el cribado de cáncer de próstata no es beneficioso y puede provocar daños.

•   La revisión realizada por el USPSTF y publicada en diciembre de 20113(nivel de evidencia 1) incluyó 5 ensayos clínicos y se obtuvieron similares conclusiones. No obstante, los dos ensayos de mayor tamaño informaron de resultados contradictorios. Uno mostró que el cribado se asoció a una reducción de la mortalidad, comparado con no realizar el cribado, en un subgrupo de hombres de 55 a 69 años de edad después de 9 años (RR 0,80, IC 95%: 0,65-0,98). El otro ensayo no encontró diferencias estadísticamente significativas tras 10 años de seguimiento (RR 1,1, IC 95%: 0,80-1,5). El informe concluye que el cribado basado en el PSA no supone una reducción de la mortalidad a los 10 años de seguimiento, o bien esta reducción es muy limitada, y además está asociado a daños, como consecuencia del estudio que se realiza a los pacientes con un resultado positivo en el cribado y de instaurar el tratamiento en los casos que se confirman. La recomendación actual de la USPSTF sustituye a la realizada en  2008 y recomienda ahora no solicitar PSA para descartar el cáncer de próstata en cualquier grupo de edad, raza ni antecedentes familiares (grado de recomendación A).

Las recomendaciones del Programa de Actividades y Promoción de la Salud (PAPPS) de la Sociedad Española de Medicina de Familia y Comunitaria (semFYC) mantienen que la evidencia científica no es suficiente para recomendar el cribado sistemático del cáncer de próstata en las personas asintomáticas y que los pacientes que lo soliciten deben ser informados correctamente acerca de los beneficios y riesgos, tanto del cribado como de los posibles tratamientos4 (grado de recomendación A).

El Grupo de Trabajo para el Cribado de Cáncer de próstata de la Región de Murcia publicó, en 2010, una herramienta de ayuda a la toma de decisiones sobre el cribado de cáncer de próstata (véase Lecturas recomendadas) que puede consultarse en MurciaSalud: www.murciasalud.es/PSA.

 

CA 125

De la actualización de la búsqueda destacan, sobre todo, los resultados de un gran ensayo clínico aleatorizado que mantiene sin recomendar el cribado en mujeres asintomáticas.

•  Una revisión realizada por el USPSTF y publicada en abril de 20125 (nivel de evidencia 1), incluye los resultados de mortalidad asociados con la detección del cáncer de ovario en mujeres asintomáticas del ensayo clínico Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian (PLCO) Cancer Screening Trial, de EE. UU., formado por 78.216 mujeres entre 55-74 años asignadas al azar entre el cribado anual con CA 125 durante 6 años y ecografía transvaginal durante 4 años, frente a la no intervención en el grupo control, con un seguimiento previsto de 13 años. Aunque hubo una tendencia no estadísticamente significativa de aumento en el número de casos de cáncer de ovario diagnosticado en el grupo de cribado en comparación con los controles (212 frente a 176 casos, el riesgo relativo [RR], 1,21 [IC 95% 0,99-1,48]), no se encontraron diferencias ni en la etapa de diagnóstico ni en la tasa de mortalidad por cáncer de ovario (118 frente a 100 muertes: RR 1,18 [IC 95% 0,82-1,71])6. En lo que respecta a riesgos asociados al cribado, en el PLCO se informa de que alrededor del 10% de las participantes recibió un resultado falso positivo; el valor predictivo positivo del CA-125 y la ecografía transvaginal fue de poco más del 1%7. Un tercio de las mujeres con un resultado falso positivo se sometieron a ooforectomía bilateral, con una proporción de cirugía-cáncer detectado de, aproximadamente, 20:1. Hubo cerca de 21 complicaciones mayores por cada 100 procedimientos quirúrgicos en los casos de falsos positivos6.

Por tanto, el USPSTF concluye que hay suficiente evidencia para no recomendar el cribado sistemático para el cáncer de ovario (grado de recomendación A).

Los resultados finales del ensayo clínico UKCTOCS, que está en marcha, deberían proporcionar más información sobre los riesgos/beneficios del cribado del cáncer de ovario.

•   Algunas sociedades médicas, como la Sociedad de Ginecólogos Oncológicos (SGO)8, la National Comprehensive Cancer Network (NCCN)9y el Colegio Americano de Obstetras y Ginecólogos (ACOG)10, este último citando las guías de la NCCN, sugieren ciertas actuaciones, en casos de mujeres con síndromes familiares que incluyen el cáncer de ovario, y que no hayan sido objeto de una ooforectomía profiláctica, recomiendan el cribado cada 6 meses con una combinación de CA-125 y ecografía transvaginal, si bien no existen estudios en los que basar las recomendaciones de la fecha de inicio del cribado. Algunos expertos recomiendan iniciarlo a los 35 años o, de 5 a 10 años antes que la edad más temprana del primer cáncer de ovario diagnosticado en la familia (grado de recomendación C).

 

ALFA-FETOPROTEÍNA (AFP)

Tradicionalmente, la AFP se ha utilizado como herramienta en el cribado de hepatocarcinoma (HCC) en pacientes de alto riesgo (hepatitis crónica por virus B y C y cirrosis). No obstante, su uso sigue siendo controvertido, por un lado, porque no ha mostrado superioridad frente a ecografía y no excluye su práctica; por otro, porque hay estudios que cuestionan su utilidad en términos de mortalidad por HCC y de rentabilidad económica, y, finalmente, porque también puede elevarse en pacientes con cirrosis y ausencia de hepatocarcinoma.

 

Se analizaron un total de 9 revisiones sistemáticas en las que se incluye el cribado de HCC con AFP. Dos de ellas no encuentran evidencias suficientes para recomendar el uso de MT en el cribado de HCC. En una revisión Cochrane del año 200711que incluye dos ensayos clínicos, se comparó el cribado semestral con AFP y ecografía frente a ningún cribado durante 5 años en un total de 18.816 pacientes con hepatitis B crónica, detectándose un mayor número de HCC en el grupo que se sometió al cribado pero sin encontrar diferencias significativas con respecto a la mortalidad por este motivo. No hay datos sobre la mortalidad por cualquier causa.

 

Se encontraron 3 estudios de coste-efectividad de la detección de HCC en pacientes con hepatitis C o cirrosis. Solo dos incluyen la AFP en la estrategia de vigilancia, siempre acompañada de ecografía, aunque difieren en la periodicidad: ecografía y AFP cada 6 meses12 frente a ecografía anual y AFP bianual13 en términos de años de vida ajustados a la calidad (AVAC) y costo-efectivos.

 

Finalmente, tanto las guías de la Sociedad Británica de Gastroenterología14 como las de la Academia Nacional de Bioquímica Clínica estadounidense15 y la Asociación Americana para el estudio de Enfermedades Hepáticas16 recomiendan (grado de recomendación B) el cribado de HCC en pacientes de alto riesgo (hepatitis B y C crónicas y cirrosis de cualquier causa) con ecografía y AFP cada 6 meses por ser la estrategia más eficaz en la detección de tumores operables.

 

La tasa de falsos positivos con la combinación ecografía-AFP se sitúa en torno al 7,5%.

 

CA 15.3, Beta-HCG, CEA, CA 19.9

Respecto a las evidencias disponibles hasta la fecha, prácticamente no se hace referencia al cribado en ningún estudio, por lo que sigue sin recomendarse (grado de recomendación A). Son marcadores que se utilizan en diagnóstico, seguimiento y tratamiento, pero no en cribado.

 

Discusión

Los MT de uso clínico habitual tienen una utilidad muy limitada como herramienta de cribado del cáncer.

 

El cribado de cáncer de próstata no tiene un impacto significativo sobre la mortalidad por cáncer de próstata ni sobre la mortalidad global, aunque se diagnostican más y en un estadio menos avanzado. Actualmente los daños producidos por el cribado de PSA para el cáncer de próstata superan los beneficios3.

 

Hoy día, todavía no es posible distinguir entre un cáncer de próstata agresivo y uno de crecimiento lento.

 

Respecto al cribado del cáncer de ovario, se observa que, si bien existe un aumento de diagnóstico de cáncer de ovario en los grupos en los que se realiza el cribado, este hecho no se acompaña de una reducción de la mortalidad, y sí de unos riesgos importantes fruto de falsos positivos que acaban en cirugías que no están exentas de complicaciones.

 

El uso de AFP como herramienta en el cribado de HCC en pacientes de alto riesgo (hepatitis crónica por virus B y C y cirrosis), sigue siendo controvertido, dado que no muestra superioridad frente a ecografía y no mejora la mortalidad por HCC.

 

Resolución del problema

A pesar de necesitar MT útiles en la fase más precoz de la enfermedad, en la población asintomática, para mejorar el abordaje de distintos tipos de cáncer; no se dispone de ninguno útil para el cribado poblacional con las últimas evidencias científicas publicadas. El resumen de las recomendaciones puede consultarse en la tabla 2.

 

 

TABLA 2. Resumen de recomendacions

Marcador

Uso en el cribado del cáncer

Fuerza de la recomendación

CEA

Recomendación fuerte en contra

A

AFP

 En población general: Recomendación fuerte en contra

En población de alto riesgo (hepatitis crónica, cirrosis hepática) una determinación cada 6 meses, siempre combinado con ecografía: Recomendación débil a favor

A

 

 

B

CA 19.9

Recomendación fuerte en contra

A

CA 125

En mujeres asintomáticas: Recomendación fuerte en contra

En mujeres con síndrome familiar que incluya el cáncer de ovario, que no hayan sido objeto de ooforectomía profiláctica: determinación de CA-125 y ecografía transvaginal : Recomendación muy débil a favor

A

 

 

C

Β-HCG

Ausencia de evidencia

-

CA 15.3

Ausencia de evidencia

-

PSA

Recomendación fuerte en contra

A

 

Si un paciente solicita una prueba de PSA, la recomendación actual según la USPSTF3sería no solicitar PSA para descartar el cáncer de próstata en cualquier grupo de edad, raza ni antecedentes familiares (grado de recomendación A). Se ha creado una herramienta de ayuda a la toma de decisión sobre si realizar un PSA, para evitar los riesgos del sobrediagnóstico y sobretratamiento y los posibles perjuicios sobre la calidad de vida del paciente.

 

Si una paciente asintomática solicita una prueba analítica para descartar un cáncer de ovario no debe recomendarse el cribado de rutina para el cáncer de ovario (grado de recomendación A).

 

Ante un paciente con hepatitis B o C crónicas, o cirrosis de cualquier causa (pacientes de alto grado de HCC), solo se recomienda el uso de AFP junto con ecografía (grado de recomendación B).

 

Resumen

El uso de marcadores tumorales (MT) como estrategia poblacional de cribado para mejorar el diagnóstico precoz de neoplasias y reducir o retrasar su mortalidad no está recomendado con la evidencia existente actualmente, ya que su sensibilidad y especificidad no lo permiten. Las limitaciones de validez de los MT actuales hacen necesario seguir buscando nuevos marcadores y nuevas estrategias de cribado para nuestros pacientes.

 

Agradecimiento

A Juan Antonio Sánchez Sánchez, médico de familia (Centro Tecnológico de Información y Documentación Sanitaria CTIDS). Servicio Preevid. Consejería de Sanidad de Murcia.

 

Lecturas recomendadas

Grupo de Trabajo de Cribado de Cáncer de Próstata. Herramienta de ayuda a la toma de decisiones (HATD) sobre el Cribado de Cáncer de Próstata mediante el PSA. Murcia. Febrero 2011. http://www.murciasalud.es/pagina.php?id=206187

Contiene información muy útil junto a la Herramienta de Ayuda a la Toma de Decisiones (HATD) ¿Es conveniente hacerse un PSA? Ayuda para decidir sobre la detección precoz del cáncer de próstata. Dirigida a pacientes y a profesionales sanitarios.

 

Bibliografía

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AMFj2012;1(4):1

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web.citacion

Vives Hernández J, Jiménez Martínez MD, Alcántara Muñoz P. ¿Es pertinente el uso de marcadores tumorales para el cribado en Atención Primaria? ¿En quién y cuándo?. AMF. 2012;8(7).

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