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Diciembre 2023
Diciembre 2023

Nuevos usos de viejos fármacos, otros aún por venir, y los que continúan en «tensión no resuelta»

DOI: 10.55783/AMF.S191107

Jorge García Moldes

Residente de Medicina Familiar y Comunitaria CS Bueu. Pontevedra

Daniel González Vázquez

Residente de Medicina Familiar y Comunitaria CS Bueu. Pontevedra

Carlos Eirea Eiras

Especialista en Medicina Familiar y Comunitaria CS Bueu. Pontevedra

Jorge García Moldes

Residente de Medicina Familiar y Comunitaria CS Bueu. Pontevedra

Daniel González Vázquez

Residente de Medicina Familiar y Comunitaria CS Bueu. Pontevedra

Carlos Eirea Eiras

Especialista en Medicina Familiar y Comunitaria CS Bueu. Pontevedra

Introducción: no sabría qué decirte

La aparición de nuevos fármacos implica normalmente a moléculas alejadas de la práctica diaria de la Medicina de Familia y si recurrimos al Boletín mensual de la AEMPS sobre medicamentos de uso humano comprobamos que el último es de octubre de 2020 (ya revisado en esta sección). Nuevo: poco y alejado de nuestra clínica diaria. Pero no nos rendimos, y ahí vamos, a enmarañarnos con nuevas formulaciones y usos de viejos fármacos, con propuestas no convencionales que habrá que valorarlas con prudencia y sentido crítico. Seguiremos explorando lo que está por venir, aún en fase experimental pero que apunta maneras. Y para terminar abordaremos esa larga tensión no resuelta sobre el uso preferente entre anticoagulantes, donde si bien nos encontramos continuas novedades, estas no son concluyentes.

Nuevas formulaciones y usos de viejos fármacos

1. Metformina

La metformina, piedra angular en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2, ha sido estudiada recientemente por sus propiedades antinflamatorias, presentando avances novedosos en la forma de administración al ser utilizada por vía tópica.1

Mecanismo de acción

Para entender el modo de actuación, primero deberemos explicar brevemente el proceso de cicatrización de una herida. Este se produce con la combinación de muchas actividades celulares, como fagocitosis, quimiotaxis, mitogénesis, síntesis de colágeno y síntesis de algunos elementos de la matriz. En pacientes diabéticos, la cicatrización se ve alterada en diferentes etapas produciéndose un retraso de esta.

El daño al ADN causado por el estrés oxidativo, debido a altos niveles de glucosa en el organismo, puede activar el gen p53, que regula la transcripción, y esto puede desencadenar la apoptosis a través de mecanismos asociados. La apoptosis es un proceso que ayuda a prevenir la inflamación excesiva al eliminar células inflamatorias, como los neutrófilos y los macrófagos. Aunque una cantidad limitada de apoptosis puede ser beneficiosa para la cicatrización de las heridas, una apoptosis excesiva o anormal puede tener un impacto negativo en este proceso. A su vez, el colágeno es el componente esencial y principal de la matriz extracelular y contribuye significativamente a la integridad de la herida, y a los procesos de remodelación y de curación1.

La metformina tópica ha demostrado ejercer un efecto proliferativo y antiapoptótico en úlceras diabéticas mediante la aceleración de la cicatrización de las heridas al aumentar la expresión de colágeno I/III y disminuir el nivel de p53 y de los niveles de ARNm1.

Indicaciones

Nos referiremos concretamente a su uso en el ámbito de las úlceras diabéticas, si bien también se emplea, por esta vía, en enfermedades dermatológicas como el melasma o en cánceres dermatológicos como el basocelular1.

Presentación y posología

A nivel comercial, de momento, salvo formulaciones magistrales, solo se comercializan productos tópicos con metformina con finalidades estéticas.

Comentario

Habrá que esperar más estudios que confirmen estas bondades de la metformina tópica para su implementación en el abordaje de las úlceras diabéticas.

2. Estatinas

Son inhibidores de la enzima HMG-CoA-reductasa cuyo uso tópico ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de la poroqueratosis2.

Mecanismo de acción

Esta enfermedad está asociada a mutaciones en el gen de la vía del mevalonato (concretamente fosfomevalonato cinasa y mevalonato difosfato descarboxilasa). Esto implica que hay una reducción en los productos finales de esta vía, como el colesterol, lo que a su vez provoca una acumulación de metabolitos tóxicos. Esta acumulación puede llevar a un aumento en la apoptosis prematura de los queratinocitos. Por lo tanto, este tratamiento tópico actuaría reponiendo el colesterol, además de bloquear la acumulación de metabolitos tóxicos de esta vía2, 3.

Indicaciones

La poroqueratosis (PQ) engloba a un conjunto diverso de alteraciones dérmicas que clínicamente suelen manifestarse como manchas rojizas rodeadas de un borde característicamente hiperqueratósico (figura 1), cuya causa aún se desconoce. Este grupo incluye varias variantes clínicas que se diferencian por el número, tamaño y distribución de las lesiones, como la PQ de Mibelli, la PQ actínica superficial diseminada, la PQ palmoplantar diseminada y la PQ lineal, entre otras3.

El tratamiento con colesterol/lovastatina tópica dio como resultado una eliminación casi completa de las lesiones de poroqueratosis actínica superficial diseminada después de 4 semanas de tratamiento y una mejoría moderada de las lesiones de poroqueratosis palmar y plantar diseminada y de las lesiones de poroqueratosis lineal2,3.

Presentación y posología

La fórmula magistral empleada para esta indicación se trató de una combinación de colesterol, generalmente al 2 o al 5 %, con una estatina al 2 % (concretamente se han empleado simvastatina o lovastatina). Se piensa que las estatinas que son lipofílicas, como la lovastatina y la simvastatina, podrían ser más efectivas debido a que se absorben mejor por vía transcutánea. Las estatinas que se toman por vía oral no serían tan efectivas debido al «efecto de primer paso hepático»3.

Comentario

La poroqueratosis es una enfermedad cuyas opciones terapéuticas son pocas y de eficacia limitada, por lo que este avance muestra una esperanza en su tratamiento2,3.

3. Metamizol

El metamizol es otro de los fármacos de bolsillo que se usa habitualmente en la consulta de Atención Primaria. Su uso tópico parece mostrarse beneficioso en el tratamiento analgésico de heridas isquémicas causadas por arteriosclerosis4.

Mecanismo de acción

Algunos estudios del efecto analgésico del metamizol de forma subcutánea muestran un efecto antinociceptivo local dependiente de la dosis, ya que solo dosis más altas produjeron un efecto cuando el estímulo doloroso se producía en otra región diferente al lugar de aplicación. Esto podría deberse a varios motivos entre los que están implicados la inhibición de la hiperalgesia inducida por carragenina o una activación de los canales de K+, lo que provocaría una hiperpolarización de las terminales periféricas de las aferencias primarias, conduciendo a una disminución de generación de potencial de acción6,7.

Indicaciones

Tratamiento analgésico de heridas isquémicas causadas por arteriosclerosis4.

Presentación y posología

La presentación en ampollas tan solo contiene metamizol y agua por lo que no presentan otros excipientes que puedan tener efectos secundarios. Además, su uso tópico para el tratamiento del dolor odontogénico está ampliamente extendido5,8.

Comentario

Este tratamiento está fuera de indicación para esta patología por esta vía, pero ha mostrado resultados prometedores, si bien no hay suficiente evidencia de calidad para afirmar categóricamente su efectividad en el contexto de la analgesia tópica de heridas. Se necesita más investigación al respecto para saber si sería estandarizable su utilización.

FÁRMACOS POR VENIR

 

1. Fármacos en desarrollo

Los que se muestran a continuación son dos fármacos llamados a ser una alternativa en el tratamiento de la hipertensión arterial (HTA) resistente a fármacos, que por definición es aquella que no se controla (>140/90 mmHg) a pesar del tratamiento conjunto con tres fármacos antihipertensivos (IECA/ARA II, β-bloqueadores, diuréticos, calcioantagonistas y α-bloqueadores) siendo uno de ellos un diurético.

1.1 APROCITENTAN

Actualmente, este fármaco se encuentra en las últimas fases de desarrollo y aprobación (Estudio PRECISION) tras haberse terminado la fase II9, que valora la dosis eficaz y su utilidad en monoterapia en comparación con placebo y lisinopril, y la fase III10, que valora su utilidad en la HTA resistente al tratamiento.

Mecanismo de acción

Actúa como un antagonista de la endotelina que se comporta de manera dual, bloqueando los receptores ET-A y ET-B de dicha molécula localizados a nivel del músculo liso vascular y las células endoteliales, respectivamente11. El bloqueo de estos receptores permite evitar la vasoconstricción, proliferación, inflamación, fibrosis y remodelación vascular que induciría la endotelina-I si actuase sobre ellos.

Indicaciones

El aprocitentan todavía no ha sido aprobado por las agencias internacionales de medicamentos, pero sus indicaciones parecen circunscribirse al tratamiento de la HTA en sujetos adultos, tanto en monoterapia como en combinación, especialmente en el ámbito de la HTA resistente a fármacos.

Posología

Se administra 1 comprimido, vía oral, una vez al día, en dosis de 12,5 o 25 mg.

Efectos adversos

El efecto adverso más frecuente y atribuible al tratamiento es el edema periférico en grado leve o moderado, sin demostrarse otros efectos adversos clínicamente relevantes hasta ahora.

Contraindicaciones

No se han establecido contraindicaciones al uso de este fármaco en el momento actual.

Comentario

El lugar terapéutico princeps de este fármaco se sitúa en la HTA resistente como alternativa a la espironolactona, que hasta ahora era el único tratamiento disponible, permitiendo evadir efectos adversos de esta como la ginecomastia o la hiperpotasemia. Asimismo, se podría considerar como una segunda opción en los casos en que la anterior no lograse controlar la presión arterial (PA).

Por otro lado, habría que tener en cuenta su posible papel en la HTA no complicada, tanto como alternativa farmacológica para pacientes que presentan contraindicaciones para el uso de otros agentes farmacológicos o efectos adversos derivados de los mismos, como suponiendo un fármaco de primera elección equiparable a los demás en función de sus resultados finales en términos de coste, efectividad y seguridad.

1.2 BAXDROSTAT

El baxdrostat completó, en febrero de 2023, la fase II de estudio12, que valoraba la dosis eficaz de baxdrostat en pacientes con HTA resistente a fármacos, pero entendida como niveles de PA superiores a 130/80 mmHg a pesar del tratamiento con tres antihipertensivos siendo uno de ellos un diurético. Actualmente se encuentra en la fase III, que pretende determinar si la adición de baxdrostat a pacientes con HTA resistente mejora significativamente las cifras de PA.

Mecanismo de acción

Su función es inhibir selectivamente (a diferencia de sus predecesores) la aldosterona sintasa13, última enzima de la vía de génesis de mineralocorticoides a nivel de la corteza suprarrenal, que se encarga de transformar la corticosterona en aldosterona a nivel de la capa glomerular, produciendo así el último eslabón del eje renina-angiotensina-aldosterona. De esta manera, el fármaco es capaz de disminuir los niveles de aldosterona impidiendo que esta abra los canales de sodio dependientes de la misma en el túbulo colector cortical, lo que induce la pérdida de sodio y, consecuentemente, de agua por el efecto osmolar del mismo, a través de la orina, generando una depleción de volumen y el consecuente descenso de la PA.

Indicaciones

Del mismo modo que el anterior, baxdrostat tampoco ha sido aprobado por las entidades reguladoras hoy en día, ya que todavía se encuentra en desarrollo. No obstante, de obtenerse resultados clínicamente relevantes, su indicación se situará probablemente en el marco de la HTA resistente a fármacos según la definición del estudio (>130/80 mmHg).

Posología

Se administra 1 comprimido, por vía oral, una vez al día, en dosis de 1 o 2 mg.

Efectos adversos

Los efectos adversos más frecuentes y atribuibles al tratamiento con baxdrostat que se han identificado hasta el momento actual son: hipotensión, hiponatremia e hiperpotasemia leve, todos ellos en consonancia con su acción farmacológica.

Contraindicaciones

Hasta el momento actual no se han identificado contraindicaciones para el uso de baxdrostat, pero deberá seguir estudiándose su seguridad en posteriores fases de estudio, sobre todo en relación con la hiperpotasemia.

Comentario

El lugar terapéutico del baxdrostat será más restringido que el de aprocitentan, pues la fase II de estudio solo ha incluido la valoración de dosis en sujetos con HTA resistente, sin tener en cuenta su posible utilidad en la hipertensión esencial efectuando una comparación de la monoterapia frente al placebo o a los tratamientos actuales.

Por ello, si los ensayos en curso muestran resultados favorables, su única utilidad se encontrará en la HTA resistente a fármacos (incluso con cifras tensionales >130/80 mmHg, rango normal-alta en parámetros europeos) como alternativa a la espironolactona y, por tanto, a sus contraindicaciones y efectos adversos, tal como mencionamos previamente.

2. Fármacos de nueva aparición

Tras todas las fases previas de desarrollo y estudio, de años de duración, el fármaco nuevo se comercializa y se empieza a utilizar en la práctica clínica diaria, tal y como sucede con el fármaco que se describe a continuación:

2.1 DARIDOREXANT

El daridorexant fue aprobado a finales de diciembre de 2022 y constituye la gran novedad en la terapéutica frente al insomnio14. No obstante, hoy en día todavía no se encuentra financiado por el Sistema Nacional de Salud, y su coste es de 98,82€.

Mecanismo de acción

Se comporta como un antagonista dual de los receptores de orexinas (DORA) 1 y 2 a nivel del sistema nervioso central (SNC), impidiendo que estas moléculas (orexinas A y B) lleven a cabo su acción activadora y mantenedora de la vigilia, y facilitando así la inducción y el mantenimiento del sueño sin alterar su estructura.

Indicaciones

El daridorexant está indicado en pacientes adultos con insomnio crónico de más de 3 meses de evolución y con una repercusión funcional severa en su vida diaria.

Posología

Se administra 1 comprimido cada 24 horas, por vía oral, 30 minutos antes de acostarse, en dosis de 50 mg como pauta estándar, o 25 mg en caso de insuficiencia hepática o tratamiento con inhibidores de la CYP3A4.

El tratamiento deberá durar el mínimo tiempo posible, y su retirada no tiene por qué ser paulatina, sino que se puede realizar de forma súbita sin causar insomnio rebote ni abstinencia.

Efectos adversos

Los efectos adversos más frecuentes son la somnolencia, el mareo, las náuseas, la fatiga y la cefalea, sin embargo, también se pueden observar otros más raros e infrecuentes, como las alucinaciones o la parálisis del sueño.

Contraindicaciones

Está contraindicado cuando haya hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes que componen el fármaco, en pacientes con narcolepsia y cuando se utilicen concomitantemente inhibidores potentes de la CYP3A4 como itraconazol, ritonavir, claritromicina, etc. (mientras que con los moderados se hará un ajuste de dosis a 25 mg: zumo de pomelo, antiH2, eritromicina, ciprofloxacino, ciclosporina).

Comentario

Este nuevo fármaco para el insomnio supone una alternativa a las medidas farmacológicas hasta ahora empleadas: benzodiazepinas de semivida corta (lorazepam y lormetazepam), benzodiazepinas de semivida larga (diazepam) y fármacos Z (zolpidem, zopiclona y zaleplón), lo que se debe a que, a diferencia de estos, el daridorexant no presenta grandes efectos adversos debido a su acción más selectiva sobre los receptores de orexinas, no induce el desarrollo de tolerancia a largo plazo y no genera dependencia ni síndrome de abstinencia, impidiendo así el abuso del mismo. Al ser un tratamiento con doble indicación, para inicio y mantenimiento del sueño, tiene un mayor riesgo de sedación residual a la mañana siguiente. Los ensayos han demostrado mejoras dependientes de la dosis en medidas objetivas (inicio del sueño y vigilia después del inicio del sueño) y subjetivas (inicio del sueño y tiempo total de sueño) con dosis de 25 y 50 mg en comparación con placebo, sin un aumento claro de los efectos adversos con dosis superiores a 50 mg. Según un estudio de extensión abierto de 801 pacientes, la eficacia y la seguridad parecen mantenerse con hasta 12 meses de uso continuo.

3. Fármacos anticoagulantes. Una tensión no resuelta sobre su uso preferente

Del mismo modo que aparecen nuevos fármacos que desplazan a los antiguos por su franca superioridad, otros lo hacen para complementar aspectos no solucionados por los previos conviviendo las moléculas de modo complementario. Pero en el complejo mundo de la terapéutica se dan situaciones donde nuevas moléculas que suponen avances en determinados aspectos, no terminan de desplazar a las anteriores. La experiencia de uso y las condiciones económicas terminan por inclinar las preferencias por alguna de ellas, pero en otras ocasiones la tensión existente no termina de resolverse.

El ejemplo paradigmático de tensión no resuelta lo tenemos en los fármacos anticoagulantes y su aplicación en la prevalente fibrilación auricular no valvular: la aparición de los ACOD parecía suponer el progresivo abandono de los fármacos antivitamina K y no fueron pocos los que pronosticaron su rápida desaparición, encontrando como único factor limitante el precio.

La tensión hizo que el Ministerio de Sanidad, a través de la AEMPS, emitiese en 2016 el Informe de posicionamiento terapéutico UT_ACOD/V5/21112016 Criterios y recomendaciones generales para el uso de los anticoagulantes orales directos (ACOD) en la prevención del ictus y la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular (tabla 1) que siguen vigentes a la hora de financiarlos.

 

Pasados los años, los clínicos no dejamos de recibir nuevas informaciones, continuos manifiestos de diferentes sociedades científicas posicionándose a favor de aumentar el uso de los ACOD, al tiempo que aumenta el número de pacientes que prefieren autofinanciárselos en vez de tomar antivitamina K.

Y en lo referente a lo publicado últimamente: más tensión no resuelta. Veamos un posicionamiento más a favor de los ACOD:

  • Nuevos criterios Stopp/Start 315, publicados en marzo de 2023, donde 11 médicos académicos con reconocida experiencia en farmacoterapia geriátrica, de 8 países europeos, participaron en un panel Delphi logrando un consenso sobre 133 criterios STOPP y 57 criterios START, es decir, 190 criterios STOPP/START en total, lo que representa un aumento del 66,7 % en el número de criterios en comparación con la versión 2 de STOPP/START publicada en 2015.

Pues bien, en la Sección C. Antiagregantes/anticoagulantes, se incluye, como nuevo criterio STOPP, (para deprescribir y retirar):

  • 11. Antagonistas de la vitamina K como anticoagulantes de primera línea en la fibrilación auricular, salvo en presencia de prótesis valvular cardíaca metálica, estenosis mitral moderada-grave o TFGe <15 mL/min/1,73 m2 (los inhibidores directos de la trombina y los inhibidores del factor Xa son igual de eficaces y más seguros que los antagonistas de la vitamina K).

Esta recomendación invita a retirar a los mayores de 65 años con FANV (la inmensísima mayoría de los anticoagulados) el antagonista de la vitamina K y sustituirlo por ACOD.

Por otro lado, a favor de mantener los fármacos antivitamina K, tenemos otra publicación en septiembre de 2023 que se publicó en Circulation16 de un ensayo de superioridad controlado, aleatorio, pragmático, multicéntrico y abierto en que concluyen que el cambio del tratamiento con AVK guiado por INR a un nuevo anticoagulante oral (NACO) en pacientes ancianos frágiles con FA se asoció con más complicaciones hemorrágicas en comparación con continuar el tratamiento con AVK, sin una reducción asociada de las complicaciones tromboembólicas.

No podemos obviar el impacto de las recomendaciones recogidas en los Criterios STOPP/START, ni dejar de recordar que se trata de recomendaciones de Grupo de Expertos. Al mismo tiempo, nuevos estudios obtienen datos que no concuerdan con la misma dirección que estas recomendaciones, manteniendo a los fármacos antivitamina K como de elección. Seguimos en la tensión no resuelta, y de momento, a nivel de financiación, siguen vigentes los criterios de la AEMPS. Y la recomendación de primera elección para la FANV: los fármacos antivitamina K, tal y como recoge la Guía Terapéutica en Atención Primaria de semFYC. Veremos.

Resumen

En un mundo en constante evolución, los fármacos no se quedan atrás y nos sorprenden con interesantes novedades.

Por un lado, tenemos fármacos ya conocidos previamente, como la metformina, estatinas y metamizol, que al cambiar de la vía original pasan a tener otras indicaciones novedosas al aplicarlos vía tópica.

Por otro lado, tenemos nuevos fármacos, algunos en vías de desarrollo que muestran un futuro esperanzador en el tratamiento de la HTA resistente a fármacos, como es el caso del aprocitentan y el baxdrostat; y otros que ya están aprobados para el tratamiento del insomnio crónico como es el caso del daridorexant.

Por último, nos encontramos con la antigua competencia entre los dos principales tipos de fármacos anticoagulantes, los antivitamina K y los anticoagulantes de acción directa. ¿Cuál se prefiere y en qué circunstancias?

Bibliografía

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