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Diciembre 2022
Diciembre 2022

Miscelánea clínica 2022

Enrique Gavilán Moral

Especialista en Medicina Familiar y Comunitaria Consultorio de Mirabel. Cáceres

Enrique Gavilán Moral

Especialista en Medicina Familiar y Comunitaria Consultorio de Mirabel. Cáceres

«¿Tú a qué te dedicas? A nada, aprendo. ¿Qué aprendes? Nada, aprendo»

Christian Bobin. Autorretrato con radiador

El motor principal de aprendizaje de un clínico es el malestar que la enfermedad y la discapacidad provocan en los pacientes. Eso nos lleva a tantear los límites del conocimiento científico. En la vida real, asociamos fármacos nunca antes usados juntos para paliar un dolor intenso o difícil de manejar. Nos aventuramos a utilizar medicamentos para indicaciones no recogidas en la ficha técnica. Retiramos fármacos sin saber si ese paso va a ser peor que mantenerlo indefinidamente. Pero necesitamos pruebas de que no vamos desencaminados.

Uno se queda maravillado de la cantidad de investigadores que se afanan en que no demos pasos a ciegas. Conviene ser cautos a la hora de certificar la enésima muerte de la medicina basada en la evidencia: sin evidencias, la medicina sí que está muerta.

Luego está el aprender por el gusto de aprender. El conocimiento no ya como cimiento o techumbre, sino como viaje. Una aventura a la altura de un puñado de valientes para la que bastan un par de ojos curiosos y un cerebro entrenado para equivocarse mil veces y volver a empezar. El caso es ser inconformistas militantes, no dar nada por sentado. Matar al padre, si es preciso.

Aprendices. Eso es lo que somos. No existe oficio más hermoso.


1.   Como un globo pinchado que no estalla

Pregunta

¿La depresión es producto de una alteración de la serotonina?

Respuesta

Hay argumentos suficientes para dudar de esta teoría.


Referencia

Moncrieff J, Cooper RE, Stockmann T, Amendola S, Hengartner MP, Horowitz MA. The serotonin theory of depression: a systematic umbrella review of the evidence. Mol Psychiatry. 2022. doi: 10.1038/s41380-022-01661-0.

Objetivo

Evaluar la evidencia de la relación entre depresión y baja serotonina.

Métodos

Revisión tipo paraguas de 17 revisiones sistemá­ticas, metanálisis y análisis de grandes conjuntos de datos de estudios de provocación de depleción de triptófano, estudios que analizan el vínculo con la depresión de concentraciones o actividad de serotonina o sus metabolitos, y estudios con variantes genéticas ligadas a síndromes depresivos, excluyendo causas físicas (por ejemplo, enfermedad de Parkinson) y específicas de depresión (trastorno bipolar, depresión posparto).

Resultados

No hay evidencias convincentes de que la depresión esté asociada con, o causada por, concentraciones o actividad bajas de serotonina o sus metabolitos. Los experimentos de depleción de triptófano (que reducen la disponibilidad de serotonina) no indujeron síntomas depresivos en voluntarios. Los estudios genéticos excluyen una asociación entre genotipos relacionados con el sistema serotoninérgico y la depresión, o alguna interacción entre genotipo, estrés y depresión. Algunas evidencias apuntan que el uso prolongado de antidepresivos podría bajar los niveles de serotonina (probablemente a consecuencia de fenómenos compensatorios de sus efectos agudos).

Conclusión

No existe un vínculo causal consistente entre serotonina y depresión.

Comentario

35 años después de la irrupción de la fluoxetina (la «pastilla de la felicidad»), unos intrépidos investigadores refutan la teoría serotoninérgica de la depresión. Sus conclusiones provocan una tormenta de reacciones, desde el «ya lo decía yo» hasta el «y a mí qué», pasando por el «¿qué va a ser de mí?».

La base biológica de la depresión, piedra angular de la psiquiatría actual, se tambalea1. Los más críticos apuntan que la hipótesis de los neurotransmisores ha contribuido a crear expectativas poco realistas sobre los fármacos, fomentando su dependencia y un sobreuso injustificado. Otros admiten que la tesis tiene sus fallos, pero los antidepresivos «funcionan», aunque no sepamos cómo lo hacen2. Los más prácticos pillan la vereda de en medio: estos datos nos ayudarán a todos a contemplar los antidepresivos como un elemento más en la recuperación, no como la solución mágica a un desarreglo bioquímico.

Serotonina es también el título de una novela de Houellebecq. La cubierta de la edición española ilustra a la perfección el panorama que deja nuestro estudio: un globo, atravesado por una aguja, que no termina de explotar.

Bibliografía

  1. Kennis M, Gerritsen L, van Dalen M, Williams A, Cuijpers P, Bockting C. Prospective biomarkers of major depressive disorder: a systematic review and meta-analysis. Mol Psychiatry. 2020;25(2):321-38. doi: 10.1038/s41380-019-0585-z.
  2. Mediavilla D. Un estudio cuestiona la hipótesis de que la falta de serotonina provoca la depresión. El País; [Internet.] 29 de julio de 2022. Disponible en: https://elpais.com/salud-y-bienestar/2022-07-29/un-estudio-cuestiona-la-hipotesis-de-que-la-falta-de-serotonina-provoca-la-depresion.html

2.   A mí me daban dos

Pregunta

¿Asociar dos antidepresivos es mejor que usar uno solo?

Respuesta

En depresiones agudas puede ser más efectivo.


Referencia

Henssler J, Alexander D, Schwarzer G, Bschor T, Baethg C. Combining Antidepressants vs Antidepressant Monotherapy for Treatment of Patients With Acute Depression: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Psychiatry. 2022;79(4):300-12. doi:10.1001/jamapsychiatry.2021.4313

Objetivo

Comparar la efectividad y tolerabilidad de la asociación de dos antidepresivos frente a monoterapia en la depresión aguda. Determinar qué combinación es mejor.

Métodos

Revisión sistemática y metanálisis de ensayos clínicos aleatorizados (ECA). Objetivo primario: eficacia medida como diferencia estandarizada de medias (DEM). Secundarios: respuesta, remisión, cambio respecto a estado basal en escalas de medición, número de pérdidas y pérdidas por efectos adversos.

Resultados

Se incluyeron 39 ECA con 6.751 participantes. Las combinaciones de dos antidepresivos fueron superiores a la monoterapia (DEM  =  0,31; intervalo de confianza [IC] 95%: 0,19-0,44); la diferencia era mayor cuando la asociación se empleaba de entrada que al recurrir a ella en los no respondedores. La combinación de inhibidores de la recaptación (de serotonina, de serotonina-norepinefrina y tricíclicos) con antagonistas de los receptores α2 (mirtazapina, mianserina, trazodona) fue superior a todas las demás comparaciones. No hubo diferencias en el porcentaje de pérdidas y pérdidas por efectos adversos.

Conclusión

La asociación de antidepresivos es más efectiva que la monoterapia en la depresión aguda. La combinación de inhibidores de la recaptación y antagonistas α2 es la mejor opción en pacientes no respondedores o en depresiones graves.

Comentario

Ya es un clásico. Paciente con síntomas depresivos. Primero se intenta normalizar, empatizar, ayudar con la palabra y la oreja. Luego se aconsejan actividades sociales, ejercicio físico1. Te resistes, pero al final el antidepresivo cae, ya sea porque la depresión era más grave de lo esperado o porque la inercia prescriptora es demasiado potente. Pasa el tiempo, el medicamento ya debería estar haciendo efecto, pero no es así, subes la dosis y todo igual, hasta que te planteas añadir un nuevo antidepresivo, y es ahí donde te encasquetas.

La combinación de antidepresivos es una práctica habitual en cuadros resistentes o inicialmente graves, o cuando se quieren apaciguar síntomas residuales, reducir el tiempo inicial de latencia o disminuir los efectos adversos. Su elección está condicionada por los síntomas predominantes y el perfil farmacológico. Se prefieren antidepresivos con mecanismos de acción sinérgica. Pero hasta la fecha había incertidumbre de si esta estrategia era efectiva y segura, y no se sabía cuál es la asociación más favorable.

Y he aquí la sorpresa. Los antagonistas α2, denostados por ser considerados «flojos», resultan ser los de elección cuando hay que asociarlos con los de primera línea. Una prueba más de que en la prescripción priman a veces más los juicios preconcebidos que los argumentos empíricos.

Bibliografía

  1. Recchia F, Leung CK, Chin EC, Fong DY, Montero D, Cheng CP, et al. Comparative effectiveness of exercise, antidepressants and their combination in treating non-severe depression: a systematic review and network meta-analysis of randomised controlled trials. Br J Sports Med. 2022:bjsports-2022-105964. doi: 10.1136/bjsports-2022-105964.

3.   De los estudios también se aprende clínica

Pregunta

¿Cuál es la combinación ganadora en el tratamiento del dolor de la neuropatía diabética?

Respuesta

Cualquier combinación entre amitriptilina o duloxetina y pregabalina es efectiva y es levemente superior a la monoterapia.


Referencia

Tesfaye S, Sloan G, Petrie J, White D, Bradburn M, Julious S, et al. Comparison of amitriptyline supplemented with pregabalin, pregabalin supplemented with amitriptyline, and duloxetine supplemented with pregabalin for the treatment of diabetic peripheral neuropathic pain (OPTION-DM): a multicentre, double-blind, randomised crossover trial. Lancet. 2022;400(10353):680-90. DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(22)01472-6

Objetivo

Comparar la eficacia y la tolerabilidad de diferentes combinaciones de fármacos respecto a la monoterapia para el dolor de la neuropatía diabética periférica (DNDP).

Métodos

Estudio controlado aleatorizado (ECA) cruzado doble ciego. Análisis por intención de tratar. Autorregistro de media semanal de dolor de 4 o más puntos en una escala visual analógica (EVA) de 0 a 10. Se iniciaba tratamiento con un solo fármaco y, si en 6 semanas no había respuesta adecuada (EVA que persiste > 3), se complementaba con otro fármaco otras 10 semanas, siguiendo tres posibles secuencias: amitriptilina con pregabalina (grupo A-P), pregabalina con amitriptilina (P-A) y duloxetina con pregabalina (D-P). Mientras la tolerancia lo permitiera, la dosis se titulaba en cada visita en los no respondedores hasta un máximo de 75 mg al día de amitriptilina, 600 mg de pregabalina y 120 mg de duloxetina. Objetivo principal: diferencia en el dolor medio entre grupos en la semana final del estudio.

Resultados

Fueron 130 los participantes (media de edad 61,8 años), con una media basal de dolor de 6,6 puntos. En las tres secuencias, la media a las 16 semanas bajó a 3,3 puntos. Las diferencias entre grupos fueron de –0,1 (IC 98,3%: –0,5 a 0,3) en la comparación D-P versus A-P; –0,1 (–0,5 a 0,3) para P-A versus A-P; y 0,0 (–0,4 a 0,4) para P-A versus D-P (p no significativa en ninguna comparación). La reducción media del dolor en los que recibieron cualquiera de las combinaciones fue mayor, aunque no significativa, que en los participantes que siguieron en monoterapia hasta el final. Los pacientes con mayor distrés emocional experimentaron mayor reducción del dolor en las secuencias P-A y D-P que en la A-P. Se observaron incrementos significativos de mareos en la secuencia P-A, náuseas en la D-P y sequedad de boca en la A-P.

Conclusión

Cuando la monoterapia falla, la opción de combinar fármacos puede mejorar el DNDP.

Comentario

En este estudio parten de una evaluación minuciosa del DNDP: simétrico y distal, cuya intensidad supera los puntos de corte de dos escalas mixtas (síntomas y signos) de uso factible en Atención Primaria: Toronto Clinical Neuropathy Score y cuestionario DN-4. Es crucial haber evaluado otras causas de neuropatías periféricas (un simple análisis descarta hipotiroidismo y deficiencias de folato y vitamina B12). Seguidamente, cuantifican y monitorizan el dolor con una herramienta tan poco sofisticada como es un diario de escala del dolor.

Antes de elegir el medicamento, conviene leer bien la ficha técnica y la historia clínica del paciente, buscar la última analítica y revisar la función renal. Y, como los autores del ensayo, tener en cuenta que hay condiciones que comprometen la seguridad de los fármacos: epilepsia, hipertransaminasemia, riesgo de suicidio, alteraciones de la conducción cardíaca o arritmias, hipotensión sintomática, hipertrofia prostática, etc.

Una vez tenidas en cuenta estas precauciones y elegido el medicamento, se debe ir de menos a más. Cada visita, si no se alcanza el efecto esperado y habiéndose tolerado bien la dosis actual, se titula (la respuesta suele ser dosis-dependiente). Y, si en un tiempo prudencial no se consigue lo suficiente con un solo fármaco, probar con alguna asociación segura, advirtiendo de los efectos adversos. Y reevaluar periódicamente.

Hay estudios de los que se puede aprender más de su diseño que de sus resultados. Este debería ser de obligada lectura.


4.   Doble antinflamación para el cólico renal

Pregunta

¿Qué ganamos añadiendo dexametasona a los antinflamatorios no esteroideos (AINE) en el cólico renal?

Respuesta

Mejorar a corto plazo el dolor, aunque su efecto se agota.


Referencia

Razi A, Farrokhi E, Lotfabadi P, Hosseini SS, Saadati H, Haghighi R, et al. Dexamethasone and ketorolac compare with ketorolac alone in acute renal colic: A randomized clinical trial. Am J Emerg Med. 2022;58:245-50. doi: 10.1016/j.ajem.2022.05.054.

Objetivo

Comprobar si añadir dexametasona al ketorolaco controla mejor el dolor del cólico renal simple que el AINE solo.

Métodos

ECA doble ciego con 120 pacientes (60 con ketorolaco 30 mg y dexametasona 8 mg iv; 60 con ketorolaco y placebo), atendidos en la sala de urgencias de un hospital por un cólico renal de bajo riesgo, que presentaban dolor > 5/10 en la EVA. Se evaluó el dolor antes y a los 30 y 60 minutos de los fármacos, y la intensidad de los vómitos antes y a los 60 minutos. A la hora, si los síntomas persistían, se añadía petidina o morfina y ondansetrón.

Resultados

La intensidad media del dolor basal fue de 9,5 puntos. Ambos grupos mejoraron, siendo el cambio más acusado en el grupo ketorolaco+dexametasona, aunque solo alcanzó significación estadística a los 30 minutos (diferencia antes-30 minutos en la EVA de grupo intervención versus control de –1,5 puntos; diferencia antes-60 minutos en grupo intervención versus control de –3 puntos). No hubo diferencias en la respuesta sobre los vómitos. A los 60 minutos, los requerimientos de opioides y antieméticos fueron significativamente menores en el grupo de intervención comparado con los controles (35% versus 58% en opioides; 28% versus 12% para los antieméticos, respectivamente).

Conclusión

Añadir dexametasona a un AINE mejora a corto plazo el dolor del cólico renal simple, aunque no al cabo de una hora, ni tampoco la intensidad de los vómitos.

Comentario

Cuando se encara el reto de aliviar un dolor tan intenso como el de un cólico renal, se suele optar por combinaciones de fármacos para los diferentes fenómenos que acompañan a este cuadro. Ese razonamiento lleva a asociar antinflamatorios y antiespasmódicos, pero esta combinación no es superior al AINE solo1. Los alfabloqueadores favorecen la expulsión de cálculos, aunque no está claro que reduzcan el dolor2, y su uso se limita a los casos en que hay disponibilidad de ecografía para confirmar la litiasis, su tamaño y localización. La pareja AINE y opioides ha sido insuficientemente explorada, pero la mala prensa de los opioides desalienta escrutar esta vía.

No quedaban muchas opciones... hasta que un grupo de sagaces urgenciólogos iraníes ha osado dar un paso impensable: ¿Y si usar dos fármacos de efecto antinflamatorio, AINE y corticoides? Bingo para los valientes. Pero se debe ir con pies de plomo. Los autores afirman que la asociación reduce el uso de medicamentos más dañinos, como opioides y antieméticos. Sin embargo, no existen aún comparaciones directas que permitan concluir que este cambio prescriptor sea para bien. La dexametasona, como el potente glucocorticoide que es, no es precisamente inocuo. Además, a pesar de su potencial efecto antiemético, no ha demostrado reducir la intensidad de los vómitos.

La dexametasona no va a ser aquí, tampoco, mano de santo, pero abre la puerta a una nueva forma de tratar los cólicos. Había que intentarlo.

Bibliografía

  1. Afshar K, Jafari S, Marks AJ, Eftekhari A, MacNeily AE. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and non-opioids for acute renal colic. Cochrane Database Syst Rev. 2015;(6):CD006027. doi: 10.1002/14651858.CD006027.pub2.
  2. Sun Y, Lei GL, Yang L, Wei Q, Wei X. Is tamsulosin effective for the passage of symptomatic ureteral stones: A systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2019;98(10):e14796. doi: 10.1097/MD.0000000000014796.

5.   Cuando guías y clínicos toman decisiones diferentes

Pregunta

¿Reduce la rifaximina la recurrencia de diverticulitis aguda?

Respuesta

Hay pruebas insuficientes para unos y favorables para otros.


Referencia

Qaseem A, Etxeandia-Ikobaltzeta I, Lin JS, Fitterman N, Shamliyan T, Wilt TJ, et al.; Clinical Guidelines Committee of the American College of Physicians. Colonoscopy for Diagnostic Evaluation and Interventions to Prevent Recurrence After Acute Left-Sided Colonic Diverticulitis: A Clinical Guideline From the American College of Physicians. Ann Intern Med. 2022;175(3):416-431. doi: 10.7326/M21-2711.

Objetivo

Evaluar la efectividad de tratamientos farmacológicos, no farmacológicos y quirúrgicos en la recurrencia de la diverticulitis aguda de colon izquierdo.

Métodos

Guía de práctica clínica del American College of Physicians (ACP) siguiendo metodología GRADE. Revisión sistemática (ECA, estudios comparativos no aleatorizados, revisiones sistemáticas).

Resultados

Se identificaron 12 estudios. No se encontraron evidencias suficientes para decantarse sobre la efectividad de la rifaximina en la recurrencia de diverticulitis, ni tampoco respecto a probióticos, combinaciones de mesalamina y probióticos o rifaximina, té de bardana y dietas específicas. Las otras recomendaciones de la guía se muestran en la tabla 1.

Conclusión

Las evidencias sobre la efectividad de la rifaximina en la prevención de las recurrencias de la diverticulitis aguda son insuficientes para realizar ninguna recomendación.

Comentario

Álvaro ha sufrido su primera crisis de diverticulitis. No llegó a perforarse, pero está asustado, y no quiere volver a sentir su barriga a punto de estallar. Le han mandado rifaximina 1 semana cada mes y no entiende el motivo. Nos rascamos la cabeza sin saber qué responder, y para ganar tiempo le decimos que lo investigaremos. Y esto es lo que encontramos.

Los antibióticos son ampliamente utilizados en la diverticulitis (concretamente, la rifaximina, por su baja absorción sistémica y su amplio espectro antimicrobiano), siendo un proceso inflamatorio. ¿En qué se basan para su uso en prevención secundaria? Primero, en un metanálisis1. Su validez interna (alto riesgo de sesgos de los ensayos incluidos) y externa (pacientes de menor riesgo) deja que desear. Aun asumiendo que sus resultados fuesen válidos, la NNT (número necesario de pacientes a tratar) para evitar un caso de diverticulitis en un año es de 50. Un ECA posterior arrojó resultados positivos, pero solo era un estudio preliminar2. Poco más hay (salvo un par de estudios retrospectivos). ¿Es suficiente con eso?

Los expertos del ACP prefieren disponer de evidencias más sólidas antes de tomar partido. Los «digestivólogos» de Álvaro, en cambio, lo ven claro y no quieren esperar más.

¿A quién hacer caso? Cuando una pregunta solo genera otras nuevas, ¿qué camino tomar? Si a nosotros nos cuesta lidiar con la incertidumbre, ¿cómo hacen los pacientes para tolerar sus dudas y las nuestras?

Bibliografía

  1. Bianchi M, Festa V, Moretti A, Ciaco A, Mangone M, Tornatore V, et al. Meta-analysis: long-term therapy with rifaximin in the management of uncomplicated diverticular disease. Aliment Pharmacol Ther. 2011;33(8):902-10. doi: 10.1111/j.1365-2036.2011.04606.x.
  2. Lanas A, Ponce J, Bignamini A, Mearin F. One year intermittent rifaximin plus fibre supplementation vs. fibre supplementation alone to prevent diverticulitis recurrence: a proof-of-concept study. Dig Liver Dis. 2013;45(2):104-9. doi: 10.1016/j.dld.2012.09.006.

6.   El colesterol no tan bueno

Pregunta

¿Es tan malo tener el colesterol de lipoproteínas de alta densidad (cHDL) alto como bajo?

Respuesta

Ambas situaciones aumentan la mortalidad cardiovascular.


Referencia

Liu C, Dhindsa D, Almuwaqqat Z, Sun YV, Quyyumi AA. Very High High-Density Lipoprotein Cholesterol Levels and Cardiovascular Mortality. Am J Cardiol. 2022;167:43-53. doi: 10.1016/j.amjcard.2021.11.041.

Objetivo

Investigar la asociación entre niveles altos de cHDL y mortalidad en prevención primaria cardiovascular.

Métodos

Estudio prospectivo de cohortes en personas sin enfermedad coronaria (EC) y niveles de cHDL muy altos (> 80 mg/dL). Mortalidad global y cardiovascular.

Resultados

415.416 participantes fueron seguidos durante 9 años de media. Los participantes con cHDL > 80 mg/dL mostraron un riesgo mayor de mortalidad global (hazard ratio [HR]: 1,11; IC 95%: 1,03-1,20) y cardiovascular (HR: 1,24; IC 95%: 1,05-1,46) respecto a los participantes con valores medios (40-60 mg/dL). En el análisis de sensibilidad, esta asociación no fue significativa en mujeres.

Conclusión

Los niveles elevados de cHDL están asociados a mayor mortalidad global y cardiovascular en hombres sin EC previa.

Comentario

Cuando nos enfrentamos a un enemigo poderoso, nos han enseñado que necesitamos saber quiénes son los buenos y los malos. Pero en la vida real (y en las series de HBO), las cosas no son tan simples, y ni los buenos ni los malos son lo que parecen.

Elevar los niveles de cHDL, el «colesterol bueno», era antaño una de las estrategias para reducir el riesgo coronario. Hasta que se comenzó a observar que la asociación entre cHDL y mortalidad simula el trazado de una burlona sonrisa con forma de U: hay exceso de mortalidad tanto si el cHDL está bajo como muy alto.

Pero no caigamos en la trampa de convertir en villano al hasta ahora héroe. Tener cifras de cHDL altas no sería tanto un nuevo factor de riesgo, sino un marcador de que algo está cambiando. Y lo que cambia es la funcionalidad de la molécula, pasando de ser antinflamatoria a tener cualidades proinflamatorias 1.

Dichoso el metabolismo, que guarda tesoros y paradojas cuya complejidad solo con tesón y mucha experimentación podemos tentar a imaginar. «¡Que viva la ciencia, que viva la poesía!», que cantó Drexler.

Bibliografía

  1. Ganjali S, Watts GF, Banach M, Reiner Ž, Nachtigal P, Sahebkar A. The Yin and Yang of High-density Lipoprotein and Atherosclerotic Cardiovascular Disease: Focusing on Functionality and Cholesterol Efflux to Reframe the HDL Hypothesis. Curr Med Chem. 2021;28(29):6066-81. doi: 10.2174/0929867328666210208182326.

7.   No hay herederos en el trono de las estatinas

Pregunta

¿Qué aportan los inhibidores de la PCSK9 a la prevención cardiovascular?

Respuesta

A efectos clínicos, menos de lo esperado por su espectacular manera de bajar el colesterol.


Referencia

Khan SU, Yedlapati SH, Lone AN, Hao Q, Guyatt G, Delvaux N, et al. PCSK9 inhibitors and ezetimibe with or without statin therapy for cardiovascular risk reduction: a systematic review and network meta-analysis. BMJ. 2022;377:e069116. doi: 10.1136/bmj-2021-069116.

Objetivo

Comparar el impacto sobre resultados cardiovasculares de los inhibidores de la PCSK9 (iPCSK9) con ezetimiba, solos o en asociación, en personas con dosis máxima de estatinas o que no pueden tomarlas.

Métodos

Metanálisis en red de ECA con ≥ 500 participantes y seguimiento ≥ 6 meses, que incluyeron pacientes en prevención primaria y secundaria cardiovascular que tomaban estatinas. Se estratificó a los participantes según su riesgo cardiovascular usando la herramienta PREDICT.

Resultados

Se incluyeron 14 ECA con 83.660 adultos (media de edad 61 años) y una media de seguimiento de 2 años. La combinación de iPCSK9 con las estatinas reduce la probabilidad de infartos (riesgo relativo [RR]: 0,81; IC 95%: 0,76-0,87) e ictus (0,74; 0,64-0,85), pero no la mortalidad (global o cardiovascular). Con ezetimiba los resultados son similares, pero con los iPCSK9 se alcanzaban mayores reducciones absolutas de riesgo de eventos que cuando se añadía ezetimiba a las estatinas, aunque en las comparaciones directas entre ambos no se observaron diferencias en ninguno de los resultados evaluados. El efecto anterior es similar tanto en los que han alcanzado la máxima dosis de estatinas como en los que no las toleraban, y discretamente mayor en las personas con riesgo cardiovascular muy alto respecto a los de riesgo alto (el impacto en riesgo bajo o medio fue muy débil o inexistente).

Conclusión

Los iPCSK9 y ezetimiba, tanto combinados como en monoterapia, pueden reducir los infartos no letales y los ictus en personas con alto o muy alto riesgo cardiovascular, pero no en los de medio o bajo riesgo. Tampoco mejoran la mortalidad global o cardiovascular.

Comentario

Ya casi no lo recordamos, pero antes de las estatinas todos los medicamentos que se habían probado (niacina, estrógenos, dextrotiroxina, fibratos) habían fracasado en reducir el riesgo cardiovascular. Y muchos otros lo han hecho después. Aun habiendo marcado un antes y un después, no siempre se ha hecho justicia con las estatinas. Han abundado los que han querido extender su uso a todos los rincones del planeta, y los que han exagerado sus defectos.

Por muy buenas que sean las estatinas, siempre aspiramos a más y queremos que nadie tenga infartos o ictus. Cinismos aparte, no está de más tener alternativas (no lo es la ezetimiba, eterno aspirante que no hace sombra a su predecesor), y siempre hay circunstancias (pacientes de elevado riesgo, hipercolesterolemias de origen genético) en los que cualquier esfuerzo por ir más allá es bienvenido.

Los iPCSK9 eran hace apenas 4 años lo que Carlos Alcaraz hoy día en el tenis. Sus fulgurantes resultados en la reducción del colesterol de lipoproteínas (cLDL) (alrededor del 65%) auguraban que teníamos nuevo número uno para décadas1. Pero las expectativas no terminan de fraguar2, y aunque parece que maximizan los beneficios de las estatinas, lo razonable es restringir su uso a aquellos subgrupos en los que esto es cierto y seguir atentos a su seguridad a largo plazo.

Que Akira Endo, el astuto descubridor de las estatinas, respire tranquilo. No hay a la vista sucesores a las estatinas en este juego de tronos.

Bibliografía

  1. Dicembrini I, Giannini S, Ragghianti B, Mannucci E, Monami M. Effects of PCSK9 inhibitors on LDL cholesterol, cardiovascular morbidity and all-cause mortality: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Endocrinol Invest. 2019;42(9):1029-39. doi: 10.1007/s40618-019-01019-4.
  2. Schmidt AF, Carter JL, Pearce LS, Wilkins JT, Overington JP, Hingorani AD, et al. PCSK9 monoclonal antibodies for the primary and secondary prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev. 2020;10(10):CD011748. doi: 10.1002/14651858.CD011748.pub3.

8.   En la hipertensión, muchos poquitos mejor que un solo mucho

Pregunta

¿Consigue una combinación fija de cuatro antihipertensivos en dosis bajas mejor control que la monoterapia en dosis estándar?

Respuesta

Sí, aunque precisaría vigilar posibles efectos adversos.


Referencia

Chow CK, Atkins ER, Hillis GS, Nelson MR, Reid CM, Schlaich MP, et al. Initial treatment with a single pill containing quadruple combination of quarter doses of blood pressure medicines versus standard dose monotherapy in patients with hypertension (QUARTET): a phase 3, randomised, double-blind, active-controlled trial. Lancet. 2021;398(10305):1043-52. DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)01922-X

Objetivo

Comprobar si en hipertensos sin tratar o con monoterapia, la combinación de cuatro antihipertensivos en dosis bajas consigue mejor control que la monoterapia en dosis estándar.

Métodos

ECA doble ciego. Análisis por intención de tratar. Población ambulatoria de hipertensos sin tratar o en tratamiento con un solo fármaco estratificados en dos grupos paralelos: monoterapia (irbesartán 150 mg) o una cápsula idéntica con irbesartán 37,5 mg, amlodipino 1,25 mg, indapamida 0,625 mg y bisoprolol 2,5 mg. Objetivo primario: diferencias entre grupos en presión arterial sistólica (PAS) a las 12 semanas. Secundarios: control tensional (< 140/90 mmHg), control según monitorización ambulatoria (MAPA), seguridad y tolerabilidad. Se siguió a los 12 meses a un subgrupo para monitorizar la seguridad a medio plazo.

Resultados

591 pacientes (300 polipíldora, 291 monoterapia), con una media de edad de 59 años y el 40% mujeres. La diferencia de presión arterial sistólica (PAS) entre grupos fue favorable al grupo de intervención (–6,9 mmHg; IC 95%: –4,9 a –8,9). En el grupo de estudio hubo mayor proporción de pacientes con control tensional (< 140/90 mmHg) respecto al de monoterapia (RR: 1,30: 1,2-1,5). Los registros del MAPA fueron también favorables al grupo de intervención (diferencia de PAS de –7,5 mmHg: –9,0 a –5,9). Las diferencias se mantuvieron similares en el subgrupo que completó 12 meses de seguimiento. Se observó significativamente mayor proporción de episodios de hipotensión (PAS < 100 mmHg) y bradicardia (< 50 lpm) en el grupo de intervención respecto a los controles; no hubo diferencias en efectos adversos autorreferidos ni graves.

Conclusión

La combinación de cuatro antihipertensivos en dosis bajas parece ser mejor que la monoterapia en el tratamiento inicial de la hipertensión arterial.

Comentario

Las combinaciones en un mismo comprimido de fármacos de acciones distintas para el tratamiento de la hipertensión ganan terreno. Ya se disponía de asociaciones de dos fármacos, y en los últimos años, de tres. Tras este nuevo ECA —en fase III—, estaríamos en puertas de las combinaciones cuádruples.

Hay pros y contras. La amplia disponibilidad de múltiples asociaciones permite individualizar el tratamiento, pero hace más complejo el panorama al prescriptor. Su mejor rendimiento antihipertensivo se debe al efecto aditivo de utilizar fármacos de acciones distintas. Ya se sabía que usar dos o tres medicamentos en dosis bajas es mejor que alcanzar la máxima dosis de uno solo, y esto es así incluso en el recién catalogado como hipertenso1. También parece mejorar la adherencia.

Uno de los problemas principales de las combinaciones fijas sería la dificultad para identificar el fármaco responsable si se sospecha un efecto adverso. Por el contrario, al emplear dosis más bajas se minimiza la posibilidad de efectos perjudiciales. En nuestro estudio, hay dos que parecen relevantes, la hipotensión (por el efecto combinado de los cuatro fármacos) y bradicardia (por el bisoprolol), lo que obligaría a un control más estrecho de estas variables.

Por una vez —aunque lo diremos con la boca pequeña—, más (pero en pequeñas cantidades) es más.

Bibliografía

Wald DS, Law M, Morris JK, Bestwick JP, Wald NJ. Combination therapy versus monotherapy in reducing blood pressure: meta-analysis on 11,000 participants from 42 trials. Am J Med. 2009;122(3):290-300. doi: 10.1016/j.amjmed.2008.09.038.


9.   Al final, mejor frenar

Pregunta

¿Merece la pena comenzar a tratar con rigor la presión arterial en personas con expectativa de vida reducida?

Respuesta

Tal vez si la expectativa supera los 3 años, pero no si es menor de un año.


Referencia

Chen T, Shao F, Chen K, Wang Y, Wu Z, Wang Y, et al. Time to Clinical Benefit of Intensive Blood Pressure Lowering in Patients 60 Years and Older With Hypertension: A Secondary Analysis of Randomized Clinical Trials. JAMA Intern Med. 2022;182(6):660-667. doi: 10.1001/jamainternmed.2022.1657.

Objetivo

Estimar el tiempo hasta alcanzar los beneficios clínicos (TABC) asociados al inicio del tratamiento intensivo de la presión arterial (PA) en pacientes > 60 años.

Métodos

Análisis secundario de 6 ECA con 27.414 pacientes hipertensos ≥ 60 años (media 70 años, mujeres 56%) en los que se compara una estrategia intensiva de control tensional (PAS < 120-140 mmHg) con una menos estricta (< 140-160 mmHg). Resultado primario: tiempo hasta el primer evento cardiovascular mayor (ECM): ictus, infarto de miocardio y mortalidad cardiovascular.

Resultados

La estrategia tensional estricta reduce los ECM (HR: 0,79; IC 95%: 0,71-0,88). Se necesitan de media 9,1 meses (4,0-20,6) para prevenir 1 ECM por cada 500 pacientes tratados; 19,1 meses (10,9-34,2) para evitar 1 ECM en 200 pacientes tratados; y 34,4 meses (22,7-59,8) para eludir 1 ECM en 100 tratados. El mayor beneficio se consigue cuando el objetivo de control no es tan riguroso (el TABC en el subgrupo con objetivo de TAS < 130 mmHg fue de 2,2 meses, comparado con los 18 del de 120 mmHg).

Conclusión

Al comenzar un tratamiento antihipertensivo, la estrategia de control estricto alcanza beneficios clínicamente relevantes si la expectativa de vida es mayor de 3 años. El objetivo de control donde se maximizan los beneficios es el de 130-140 mmHg de PAS.

Comentario

Hasta hace poco, los ensayos clínicos respondían a preguntas relativamente sencillas, como si el balance beneficios/riesgos de un fármaco era favorable. Pero las decisiones clínicas tienen multitud de variantes, y había que afinar más. Lo siguiente fue conocer si la utilidad es similar según subgrupos como edad o género. Más tarde, qué intensidad de tratamiento consigue mejores resultados.

Ahora se busca estimar cuándo una intervención preventiva puede comenzar a dar sus frutos, y concluir si vale la pena iniciarla en personas al final de la vida. Esta cuestión es relevante, ya que los efectos adversos (problemas renales, desequilibrios hidroelectrolíticos, caídas, síncopes, hipotensión postural, etc.), al contrario que los beneficios, sí que aparecen en el corto plazo, siendo especialmente crueles en ancianos vulnerables, cuyos objetivos de PAS no pueden ser nunca igual de agresivos que en un adulto1.

Respecto a las estatinas, en prevención primaria, son necesarios al menos 2 años y medio para evitar eventos cardiovasculares (con un NNT de 100)2. Ahora ya se conoce el dato para la hipertensión arterial. Si fuéramos consecuentes, eludiríamos prescribir fármacos inútiles y dañinos en momentos en los que las prioridades son otras. Sin embargo, los datos desvelan una realidad que choca cruelmente con el deseo3.

Bibliografía

  1. Benetos A, Petrovic M, Strandberg T. Hypertension Management in Older and Frail Older Patients. Circ Res. 2019;124(7):1045-60. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.118.313236.
  2. Yourman LC, Cenzer IS, Boscardin WJ, Nguyen BT, Smith AK, Schonberg MA, et al. Evaluation of Time to Benefit of Statins for the Primary Prevention of Cardiovascular Events in Adults Aged 50 to 75 Years: A Meta-analysis. JAMA Intern Med. 2021;181(2):179-85. doi: 10.1001/jamainternmed.2020.6084.
  3. Poudel A, Yates P, Rowett D, Nissen LM. Use of Preventive Medication in Patients With Limited Life Expectancy: A Systematic Review. J Pain Symptom Manage. 2017;53(6):1097-110.e1. doi: 10.1016/j.jpainsymman.2016.12.350.

10.  Una retirada a tiempo es una victoria

Pregunta

¿El cese de antihipertensivos aumenta la presión arterial?

Respuesta

Aunque parezca lo contrario, no.


Referencia

Crisafulli S, Luxi N, Coppini R, Capuano A, Scavone C, Zinzi A, et al. Anti-hypertensive drugs deprescribing: an updated systematic review of clinical trials. BMC Fam Pract. 2021;22(1):208. doi: 10.1186/s12875-021-01557-y.

Objetivo

Actualizar la evidencia disponible sobre el perfil beneficios-riesgos del abandono de antihipertensivos.

Métodos

Revisión sistemática de ECA y estudios observacionales publicados entre 2016 y 2019, siguiendo metodología GRADE.

Resultados

Se analizaron 2 ECA con 1.636 pacientes > 40 años con riesgo cardiovascular bajo, que evaluaban la eficacia y seguridad de la deprescripción de antihipertensivos, con alto riesgo de sesgos. La retirada de antihipertensivos, comparado con su continuidad, no altera el control tensional (cifras de PAS a las 12 semanas < 150 mmHg) (RR 0,98; IC 95%: 0,92-1,05), y no afecta la calidad de vida, el nivel de fragilidad ni el riesgo cardiovascular (calidad de evidencia moderada). No se midieron eventos clínicos.

Conclusión

La deprescripción de antihipertensivos no modifica sustancialmente las cifras tensionales ni está asociado a efectos adversos.

Comentario

En el anterior artículo nos preguntábamos si iniciar antihipertensivos en pacientes con expectativa de vida reducida. Pero ¿qué hacer si el tratamiento está ya activo? ¿Es seguro deprescribir?

A finales del pasado siglo se llevaron a cabo varios ensayos que evaluaban esa pregunta, y que fueron recogidos en una revisión sistemática1. Esta concluye que el abandono o disminución de dosis de antihipertensivos en personas mayores no conlleva un aumento de la morbimortalidad global, aunque la calidad de la evidencia es baja. Con esta actualización se añaden dos ECA con un diseño más robusto, que confirman que la retirada de antihipertensivos no va pareja a un aumento significativo de la PA.

¿Quiere decir eso que la prescripción era inadecuada? ¿Que estuvimos quizá demasiado sensibles a que las cifras no rebasaran los niveles aconsejados? ¿Que no dimos oportunidad o no potenciamos las medidas no farmacológicas? ¿O que el organismo de la persona puede cambiar y lo que un día fue una decisión acertada puede dejar de serlo con el tiempo? Probablemente, un poco de todo eso. Lo que está claro es que la mejor deprescripción es la que no hay lugar a que se produzca. Y que la revisión constante de la medicación es una tarea ineludible (otra más) del médico de familia. En todo caso, nunca es tarde para deprescribir.

Bibliografía

  1. Reeve E, Jordan V, Thompson W, Sawan M, Todd A, Gammie TM, et al. Withdrawal of antihypertensive drugs in older people. Cochrane Database Syst Rev. 2020;6(6):CD012572. doi: 10.1002/14651858.CD012572.pub2.

AMF 2022; 18(11); 675-684; ISSN (Papel): 1699-9029 I ISSN (Internet): 1885-2521

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