Preguntas sobre la reproducción asistida

Puntos Clave

• La Atención Primaria (AP) suele ser el primer contacto para las consultas sobre esterilidad y técnicas de reproducción asistida (TRA).
• La coordinación con la asistencia especializada es esencial para una atención eficiente.
• El Sistema Nacional de Salud fija la edad límite para la aplicación de TRA en el sistema público en 40 años para la mujer y en 55 años para el hombre. Los tratamientos también se limitan a personas sin ningún hijo o hija previo y parejas sin ningún hijo o hija en común.
• El método de recepción de ovocitos de la pareja (ROPA) y la adopción de embriones solo se realizan a nivel privado.
• No existe límite legal, pero las TRA se desaconsejan en mujeres mayores de 50 años.
• Las TRA no están exentas de efectos adversos físicos y emocionales que hemos de tener presentes siempre, tanto en mujeres donantes como en receptoras.
• La mujer debe disponer de toda la información y decidir libremente.
• El personal sanitario y de AP ha de conocer los dilemas éticos que suponen estas técnicas y comentarlos con las mujeres que las soliciten.
• La AP debe orientar y apoyar tanto a las mujeres que se plantean una reproducción asistida como a las donantes.

 

Introducción

La búsqueda de la fertilidad es un deseo común para todas las especies y la humana siempre ha buscado múltiples formas de controlarla y manipularla. La reproducción asistida (RA) es la respuesta que nos dan los avances científicos y tecnológicos a esta búsqueda universal. Aunque a nivel de especie podría resultarnos algo incongruente en un mundo superpoblado que masacra sus recursos, no lo es a nivel político y social, donde preocupa y mucho las consecuencias del descenso de la natalidad en el sistema occidental y la necesidad de responder a los anhelos reproductivos individuales de la ciudadanía.

 

Las TRA son el conjunto de técnicas y tratamientos médicos destinados a favorecer el embarazo (tabla 1). En ellas están implicadas tanto receptoras como donantes, ya que en ambos casos se requieren procedimientos médicos complejos y no exentos de riesgos.

 

Los aspectos éticos relacionados con la compra-venta de material genético, la elección de las características físicas y psicológicas de las personas donantes y el derecho a conocer todos los destinos de esos gametos genera un debate ético, social y profesional que aún no está cerrado.

 

La reproducción asistida se inicia con el primer contacto de la mujer con el sistema sanitario, generalmente a través del equipo de AP. En este primer momento debería hacerse una valoración de la demanda y de los motivos que la fundamentan, facilitar información sobre los diferentes tipos de tratamientos y orientar la indicación específica del caso. Cuando esté indicado, se consultará al servicio de ginecología o de reproducción asistida para realizar un estudio básico de esterilidad (tabla 2), cuya finalidad última es decidir la técnica de tratamiento más adecuada.

 

 

Técnicas básicas de reproducción asistida

Disponemos de dos grandes tipos de técnicas: la inseminación artificial (IA) y la fecundación in vitro (FIV). La elección de una u otra depende del tipo de infertilidad y de la recomendación médica (tabla 1).

 

Inseminación artificial

Consiste en introducir los espermatozoides en el tracto genital femenino, generalmente tras inducir la ovulación¹ farmacológicamente. La IA es una técnica de baja complejidad que puede hacerse tanto con semen de la pareja (IAC) como con semen de donante (IAD). La IA es de primera elección, pero requiere comprobar la permeabilidad tubárica, descartar infección de la muestra y tener buena calidad seminal. No está indicada en mujeres mayores de 38 años por las escasas posibilidades de éxito, y en ellas se opta directamente por la FIV. La efectividad de la técnica oscila entre el 13 y el 25% en el primer intento y hasta el 50-60% tras cuatro intentos sucesivos. A partir del quinto intento las tasas no mejoran y por eso se recomienda cambiar de técnica.

 

Fecundación in vitro

Es una técnica de alta complejidad y consiste en unir un óvulo y un espermatozoide en el laboratorio para formar un embrión, que se transfiere al útero de la mujer¹. Para ello, se realiza una estimulación farmacológica de los ovarios hasta poder obtener los ovocitos maduros mediante punción controlada por ecografía y bajo anestesia.

 

Existen dos tipos de FIV en función de cómo se realice la fecundación en el laboratorio:

1. FIV convencional. El óvulo se pone en contacto con los espermatozoides en una placa de cultivo para que tenga lugar la fecundación por sí sola.
2. ICSI (siglas, en inglés, de microinyección intracitoplasmática de espermatozoides). En este tipo de FIV se selecciona un espermatozoide que se introduce artificialmente en el óvulo.

 

La técnica tiene una tasa de éxito que varía del 10 al 40% en función de varios factores, sobre todo de la edad materna. Es importante recordar que tanto en la IA como en la FIV se administra progesterona para apoyar la fase lútea y la implantación, y puede ser también responsable de algunos efectos adversos. 

 

Técnicas específicas y complementarias de reproducción asistida

Donación de ovocitos

Si la mujer no puede utilizar sus óvulos, se pueden emplear óvulos de donante. En este caso, son las donantes las que se someten al proceso de inducción de ovulación y punción folicular. En las parejas de mujeres, se ha definido un tipo adicional de FIV conocido como método ROPA (recepción de ovocitos de la pareja) que consiste en utilizar los óvulos de una de ellas y transferir los embriones a la otra, para que ambas participen en el proceso. Solo se realiza en centros privados.

 

Donación de embriones

Los embriones congelados que proceden de tratamientos de doble donación o de parejas que se han sometido a TRA y ya han cumplido su deseo genésico pueden ser donados y, por lo tanto, adoptados por mujeres o parejas que así lo deseen. La adopción de embriones es una técnica más sencilla y económica que cada vez tiene más demanda.

 

Laboratorio de alta seguridad biológica

En parejas con enfermedades infecciosas crónicas transmisibles se requieren protocolos de alta seguridad biológica en el laboratorio de reproducción. Los laboratorios de alta seguridad biológica (LASB) se ubican, generalmente, en los hospitales de referencia y permiten una reproducción asistida segura para la receptora, evitando la transmisión de virus como los de la hepatitis y el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

 

Diagnóstico genético preimplantacional

En casos indicados, se puede realizar un diagnóstico genético a los embriones obtenidos por FIV antes de su implantación. Para ello, se extraen una o varias células del embrión y se comprueba si presentan la alteración que se busca, por ejemplo, distrofia muscular o fibrosis quística. Una vez analizado, se seleccionan solo los embriones sanos para ser transferidos. El diagnóstico genético preimplantacional (DGPI) también se puede emplear con fines terapéuticos a terceros, con el objetivo de seleccionar un embrión con antígenos leucocitarios humanos (HLA) compatibles que, por ejemplo, permita tratar con células madre hematopoyéticas a un hermano enfermo.

 

Biopsia testicular

Se ha incorporado como procedimiento de reproducción asistida para la recuperación de esperma testicular en los casos específicamente indicados para ello, como sería una azoospermia.

 

Preservación de la fertilidad

Se oferta en aquellas mujeres con riesgo de pérdida de fertilidad asociada a procesos patológicos, lo más frecuente en procesos oncológicos o endometriosis. Para uso diferido sin indicación médica (por motivos laborales o de plan de vida), solo se realiza en centros privados. La técnica de primera elección es la extracción y vitrificación de ovocitos maduros, para lo que se requiere estimulación ovárica. Otros procedimientos utilizados son la criopreservación de tejido ovárico o la maduración ovocitaria in vitro de ovocitos inmaduros. Se recomienda realizarlo antes de los 35 años. No siempre se puede garantizar el éxito de esta técnica.

 

Gestación subrogada

Es la técnica de reproducción asistida, IA o más frecuentemente FIV, en la que una mujer se presta a gestar, con el fin de entregar tras el nacimiento a su bebé a las personas que lo han encargado y que van a asumir su maternidad/paternidad. A ella suelen recurrir mujeres que no puedan mantener un embarazo, parejas de hombres o bien hombres solos que quieran tener un hijo biológico. Actualmente es ilegal en España y en muchos otros países.

 

Reproducción asistida en el Sistema Nacional de Salud

En el Sistema Nacional de Salud (SNS) esta disciplina médica se dirigía hasta hace poco exclusivamente a parejas heterosexuales con problemas de fertilidad, pero actualmente la prestación se ha ampliado a parejas de mujeres que desean ser madres y a mujeres que desean afrontar la maternidad de forma individual. Otra novedad reciente es su empleo en enfermedades hereditarias que requieran un diagnóstico genético preimplantacional y en la preservación de gametos, cuando existe riesgo de que sean dañados en el curso del tratamiento de diversas enfermedades, sobre todo oncológicas. La cartera de servicios del SNS en TRA se expone en la tabla 1.

 

En los últimos años se ha impulsado en el sistema público la apertura de bancos de esperma, óvulos y tejido ovárico, lo que propicia la donación altruista. Hasta ahora la donación de esperma y ovocitos se restringía al ámbito privado, donde se publicita y recompensa económicamente a las personas donantes. A estos bancos privados pueden recurrir tanto las receptoras del sistema privado como las del público, siendo la compra de esperma el recurso más utilizado en el SNS.

 

En los centros públicos españoles, la RA se regula por la Ley 14/2006, de 26 de mayo, sobre técnicas de reproducción humana asistida y por sus modificaciones y adap­taciones posteriores. En ella se establece que las TRA se realizarán solamente cuando haya posibilidades razonables de éxito, no supongan un riesgo grave para la salud física o psíquica de la mujer o la posible descendencia y exista una previa aceptación libre y consciente de su aplicación por parte de la mujer a través de la firma de un consentimiento informado. Los requisitos se detallan en tabla 3. La lista de espera para las diferentes TRA varía según las comunidades autónomas, pero oscila entre 6 meses y 2 años.

 

En España no existe un límite de edad máximo para recurrir a la RA en la medicina privada. Sin embargo, el consenso de expertos y la Sociedad Española de Fertilidad sí que establecen recomendaciones y lo desaconseja en mujeres mayores de 50 años.

 

¿Cuáles son los efectos sobre la salud de las mujeres (donantes y receptoras) y de sus hijos e hijas?

Las TRA no están exentas de efectos adversos, tanto físicos^4-7,9 como emocionales¹⁰ (tabla 4), que afectan tanto a las mujeres que buscan gestar como a las donantes que también pasan por el proceso de estimulación ovárica y aspiración folicular. Aunque no se ha demostrado que las TRA incrementen el riesgo de malformación fetal, enfermedades congénitas o autismo con respecto a los embarazos espontáneos, ni tampoco de que se asocie a un mayor riesgo de cáncer¹¹, persiste la preocupación con respecto a la seguridad de estas tecnologías y su efecto sobre la salud materno-fetal. El uso de estas técnicas se ha asociado a inestabilidad epigenética, que da origen a gametos que pueden desencadenar ciertas enfermedades en el adulto, como diabetes o enfermedades cardiovasculares¹².

 

 

Aspectos éticos implicados en la reproducción asistida

Las TRA generan una pregunta clave: ¿todo lo que es viable técnicamente es éticamente aceptable? Se nos plantean varios dilemas éticos para tener en cuenta y que han sido motivo de reflexiones de diversas sociedades científicas y del campo de la bioética.

 

• Naturaleza y entidad propia del embrión humano. ¿Cómo se manejan los embriones preimplantados, su congelación o el destino de estos? ¿Cuál es el estatuto del embrión? Sigue habiendo debate respecto a cuándo el embrión se considera persona o no.
• La donación de ovocitos abre varios dilemas que se agrupan según su consumo, almacenamiento y distribución¹³:
  • Consumo. En este grupo se incluyen los riesgos físicos y psicosociales de la mujer donante, las motivaciones y las compensaciones económicas de la propia donación. En este último, hay debate entre las donaciones altruistas y las económicas. Los partidarios de no conceder ningún pago argumentan que supone una mercantilización de la mujer, compromete el consentimiento informado, fomenta la información falsa e incrementa los costes del tratamiento. En cambio, los partidarios de dar una compensación económica consideran que favorece la donación y es una medida justa al esfuerzo de la mujer. Otros debates éticos se centran en las consideraciones sobre el bienestar del futuro bebé cuya concepción debe ser moralmente aceptable o el tipo de mujer que debe realizar la donación (por ejemplo, menor de 38 años y sanas). También hay controversia sobre el derecho o no de la mujer donante y de la receptora a conocer su origen genético y su potencial influencia sobre el bienestar de la criatura.
  • Los bancos de ovocitos deben establecer protocolos que garanticen la calidad, seguridad y confidencialidad del almacenamiento de los datos. Hay discusión sobre la propiedad de los gametos una vez donados ¿Son de la donante o del banco que los recibe?
  • Sobre la distribución de los ovocitos existen conflictos sobre la selección de las mujeres receptoras, especialmente en posmenopáusicas, y su implicación en el bienestar del futuro bebé y su derecho a tener una maternidad lo más prolongada posible.
  • Existen otros debates abiertos, como la ruptura entre la paternidad genética y biológica o si la selección y eliminación de embriones con una tara genética es lícita. Ello abre la puerta a futuras manipulaciones embrionarias con intereses menos éticos.
• ¿Las mujeres implicadas en la donación y recepción en las TRA reciben toda la información disponible, la entienden y toman su decisión de forma libre?
• ¿Prevalece el principio de justicia y de equidad para que estas técnicas estén disponibles para personas con escasos recursos y evitar el interés lucrativo en los centros privados?
• La gestación subrogada (GS) en particular ha suscitado varios debates en el campo de la bioética¹⁴. Por primera vez, se plantea la posibilidad de disociar la gestación de la maternidad. Existen posturas enfrentadas en la GS sobre la autonomía de la gestante, conflictos de intereses entre la mujer que concibe y los futuros padres receptores, controversia entre la GS comercial y altruista o riesgos potenciales en su implantación, como es la creación de un mercado de bebés por encargo o los bebés apátridas (aquellos que ningún Estado considera destinatario de la aplicación de su legislación).
• Hay que recordar que los límites del encarnizamiento terapéutico deben quedar claros y evitar el sufrimiento emocional que afecta a las parejas que no consiguen su objetivo.

 

Medicalización y mercantilización de la vida sexual y reproductiva de las mujeres

En 2015, Apple y Facebook sorprendieron con la noticia¹⁵ de que habían decidido financiar la congelación de ovocitos de sus mejores talentos femeninos para retrasar su maternidad, y aunque la mayoría de los medios se congratularon de la iniciativa, el mensaje que transmite es amargo. Por un lado, refuerza la teoría de que la maternidad es incompatible con el rendimiento y la promoción profesional; y lo hace como si fuera algo insalvable con otras medidas, como conciliar o aliviar la carga de cuidado. Por otro lado, encasilla aún más el binomio mujer-madre, como si la maternidad fuera obligatoria para ser mujer. Y es que en nuestra moderna sociedad aún impera el reduccionismo medieval de la mujer a su función reproductiva que favorece su control como elemento de poder. Seguimos «sacralizando» la maternidad como hito fundamental, instintivo y obligado en la vida de la mujer, y recomendando que se reproduzca antes de que «se le pase el arroz» y, por otro lado, ponemos todos los impedimentos posibles haciendo incompatible la maternidad y la crianza con el desarrollo intelectual y laboral. Así, hemos propiciado el aumento de la media de edad de la maternidad, y con ello el de sus riesgos y el del mercado de las TRA, que crece de forma exponencial y linda en ocasiones con los límites de los criterios médicos a favor de los del mercado.

 

Acompañamiento a las mujeres que participan en la reproducción asistida en las consultas de Atención Primaria

El planteamiento de la RA en AP se encuadra en la biografía que la mujer comparte con los profesionales, quienes, además de informar, están en las mejores condiciones de valorar, junto con la mujer, las razones que le llevan a realizarla. La misión de la AP es informar, asesorar y acompañar en todo el proceso, tanto a la mujer receptora como a la donante.

 

Mujer receptora de una técnica de reproducción asistida

1. Se valora la demanda de manera conjunta con la mujer explorando todos los aspectos implicados en ella: sus dudas, miedos, creencias y las posibles presiones del entorno o la pareja.
2. Se informa de los diferentes tipos de tratamientos reproductivos, sus indicaciones y los riesgos específicos de cada caso, así como si cumple los criterios para inclusión en la cartera de servicios del SNS.
3. Se confirma si la mujer ha entendido los beneficios y riesgos de cada una de las técnicas y se le ofrece un tiempo para tomar la decisión. Si esta está tomada, se revisa si cumple los requisitos de indicación para una TRA. En caso contrario, se le ofrece una cita otro día para comunicarnos su decisión.
4. En los casos indicados, se deriva al servicio de ginecología o de reproducción asistida, donde se indicará el tratamiento más adecuado. La opción de realizar la exploración o las pruebas complementarias en la consulta de AP se coordinará con los servicios de ginecología de cada área para que la atención sea lo más ágil y eficiente posible.
5. Por último, se ofrecerá un seguimiento de los resultados de la TRA, sobre todo en el caso de que no se cumplan las expectativas, para valorar los posibles sentimientos de fracaso, de culpa, de inutilidad u otras repercusiones sobre su vida personal.

 

Mujer donante para una técnica de reproducción asistida

Las mujeres donantes de ovocitos acuden a la consulta de AP, básicamente, por dos motivos: para solicitar información sobre el procedimiento y por los efectos adversos de la propia técnica. En el primer caso, se les informará sobre los tratamientos de estimulación y punción ovárica, así como de sus complicaciones y efectos adversos (tabla 4). Cuando la mujer acuda por problemas físicos o emocionales relacionados con el tratamiento, se valorará su gravedad y se indicará el manejo más adecuado. En todos los casos, hemos de dejar claro nuestro acompañamiento en todo el proceso.

 

La vida de las mujeres está muy condicionada a la fertilidad, y gran parte de las intervenciones médicas en las mujeres se dirigen a ella, evitando o buscando embarazos. Hemos de abordar la reproducción asistida desde una perspectiva crítica, abierta y al servicio de las mujeres, evitando el mandato de género para la maternidad.

 

Resumen

La reproducción humana asistida es el conjunto de técnicas y tratamientos médicos destinados a favorecer el embarazo. En el sistema público se contempla en parejas heterosexuales con problemas de fertilidad, mujeres sin pareja que desean ser madres, parejas de mujeres y casos específicos de DPI y preservación de gametos. La Medicina Familiar tiene un papel clave en todas estas situaciones ya que, además de ser el primer contacto con el sistema, mantiene una relación de confianza con la mujer. Es esencial que conozcamos el proceso y abordemos la reproducción asistida desde una perspectiva crítica, abierta y al servicio de las mujeres.

 

Lecturas recomendadas

Servicio Andaluz de Salud. Consejería de Sanidad. Guía de reproducción humana asistida en el Sistema Sanitario Público de Andalucía. [Internet.] Junta de Andalucía, 2016. Disponible en: https://www.sefertilidad.net/docs/grupos/publicos/guiaSAS.pdf.

Una guía completa del Servicio Andaluz de Salud para ampliar la información contenida en este artículo.

Grupo de Ética y Buena Práctica Clínica. Código ético de la SEF (Sociedad Española de Fertilidad). [Internet.] De la Fuente Hernández A (coord.) [Actualizada 14 de febrero de 2012; acceso 11 de noviembre de 2019]. Madrid. Disponible en: https://www.sefertilidad.net/docs/biblioteca/libros/codEtico.pdf.

Documento que permite profundizar en los aspectos bioéticos de las técnicas de reproducción asistida.

Laura Flores. Reproducción asistida. ¿Mercantilización o empoderamiento? [Internet.] Video File, 28 de junio de 2017. [Consultado el 1 de noviembre de 2019] [01:08]. Disponible en: https://youtu.be/NZUeV3v6nfk

Interesante reflexión de Laura Flores Anarte, profesora de Derecho Constitucional en la Universidad de Sevilla, sobre la mercantilización de la maternidad o empoderamiento femenino.

 

Bibliografía

1. Salvador, Zaira. Tratamientos de fertilidad en la pareja: ¿cómo conseguir el embarazo?  [Internet]. DCIP Consulting Solutions; 2008 [actualizada 24 de octubre de 2018; citado 11 de noviembre de 2019]. Disponible en https://www.reproduccionasistida.org/tratamiento/
2. Comité de Bioética de España. Informe del Comité de Bioética de España sobre los aspectos éticos y jurídicos de la maternidad subrogada [Internet]. E-prints Complutense. Madrid; 2017 [actualizada 24 de noviembre de 2016; citado 5 de noviembre de 2019]. Disponible en: https://eprints.ucm.es/41886/1/Informe_PrEP.pdf
3. Técnicas de Reproducción Humana Asistida. Ley 14/2006, de 26 de mayo. Boletín Oficial de España, n.o 126 (27-05-2006). Disponible en: https://www.boe.es/eli/es/l/2006/05/26/14/con
4. Qin Jiabi, Liu Xiaoying, Sheng Xiaoqi, Wang Hua, Gao Shiyou. Assisted reproductive technology and the risk of pregnancy-related complications and adverse pregnancy outcomes in singleton pregnancies: a meta-analysis of cohort studies. Fertil Steril. 2016;105(1):73-85.e1-6.
5. Sociedad Española de Fertilidad [Internet]. Saber más sobre fertilidad y reproducción asistida. [actualizada 14 de febrero de 2012; citado 11 de noviembre de 2019]. Sociedad Española de Fertilidad. Madrid, 2008. Disponible en: https://www.sefertilidad.net/docs/biblioteca/libros/saberMas.pdf
6. Karami Manoochehr, Jenabi Ensiyeh, Fereidooni Bita. The association of placenta previa and assisted reproductive techniques: a meta-analysis. J Matern Fetal Neonatal Med. 2018;31(14):1940–1947.
7. Storgaard M, Loft A, Bergh C, Wennerholm UB, Soderstrom-Anttila V, Romundstad LB, et al. Obstetric and neonatal complications in pregnancies conceived after oocyte donation: a systematic review and meta-analysis. BJOG. 2017;124(4):561-72
8. Myers ER, Eaton JL, McElligott KA, Moorman PG, Chatterjee R, Zakama AK, et al. Management of Infertility. Comparative Effectiveness Review [Internet]. Rockville. AHRQ Publication. No. 217; 2019. [actualizada 14 de mayo de 2019; citado 9 de noviembre de 2019] Disponible en: https://effectivehealthcare.ahrq.gov/sites/default/files/cer-217-infertility-evidence-summary.pdf
9. Sälevaara Mari, Punamäki Raija-Leena, Unkila-Kallio Leila, Vänskä Mervi, Tulppala Maija, Tiitinen Aila. The mental health of mothers and fathers during pregnancy and early parenthood after successful oocyte donation treatment: A nested case-control study. Acta Obstet Gynecol Scand. 2018;97(12):1478-85.
10. Del Pup Lino, Peccatori Fedro Alessandro, Levi-Setti Paolo Emanuele, Codacci-Pisanelli Giovanni, Patrizio Pasquale. Risk of cancer after assisted reproduction: a review of the available evidences and guidance to fertility counselors. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2018;22(22):8042-59.
11. Jiang Ziru, Wang Yinyu, Lin Jing, Xu Jingjing, Ding Guolian, Huang Hefeng. Genetic and epigenetic risks of assisted reproduction. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2017;44:90-104.
12. Kool Emy; Bos AME, van der Graaf R, Fauser BCJM, Bredenoord AL. Ethics of oocyte banking for third-party assisted reproduction: a systematic review. Hum Reprod Update 2018;24(5):615-35.
13. Ortega Lozano, Ramón; Álvarez Díaz, Jorge; Herreros Ruiz Valdepeñas, Benjamín; Sánchez González, Miguel Ángel. Gestación subrogada: aspectos éticos. Dilemata.  2018;28:63-74.
14. Casado María, Navarro Mónica (coords.). Document sobre gestació per substitució. [Internet]. Observatori de Bioètica i Dret. Universitat de Barcelona; 2019 [actualizado en febrero de 2019; citado 11 de noviembre de 2019]. Disponible en: http://diposit.ub.edu/dspace/bitstream/2445/128362/1/08967.pdf
15. Apple y Facebook financiarán la congelación de óvulos de sus empleadas. La Vanguardia [Internet]. 2014 [actualizado 15 de octubre de 2014; citado 11 de noviembre de 2019]. Disponible en: https://www.lavanguardia.com/vida/20141015/54417134275/apple-y-facebook-financian-la-congelacion-de-ovulos-de-sus-empleadas.html
16. Aragón Albillos, Miguel, et al. Guía de reproducción humana asistida en el Sistema Sanitario Público de Andalucía. Servicio Andaluz de Salud. Sevilla; 2016 [actualizado en diciembre de 2016; citado 8 de noviembre de 2019] Disponible en: https://www.sefertilidad.net/docs/grupos/publicos/guiaSAS.pdf.