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Lectura crítica

Prevención primaria cardiovascular con ácido acetilsalicílico en diabéticos: ¿en qué quedamos?

Miguel Castillo Sánchez

Especialista en Medicina Familiar y Comunitaria Consultorio de Cox. CS Callosa de Segura. Alicante GdT de Medicina Basada en la Evidencia de la SMUMFYC

José Miguel Bueno Ortiz

Especialista en Medicina Familiar y Comunitaria CS Fuente Álamo. Murcia GdT de Medicina Basada en la Evidencia de la SMUMFYC

Carmen Martinez Moreno

Especialista en Pediatría y áreas específicas CS Sangonera La Verde. Murcia

Miguel Castillo Sánchez

Especialista en Medicina Familiar y Comunitaria Consultorio de Cox. CS Callosa de Segura. Alicante GdT de Medicina Basada en la Evidencia de la SMUMFYC

José Miguel Bueno Ortiz

Especialista en Medicina Familiar y Comunitaria CS Fuente Álamo. Murcia GdT de Medicina Basada en la Evidencia de la SMUMFYC

Carmen Martinez Moreno

Especialista en Pediatría y áreas específicas CS Sangonera La Verde. Murcia

Artículos analizados

Kunutsor SK, Seidu S, Khunti K. Aspirin for primary prevention of cardiovascular and all-cause mortality events in diabetes: updated meta-analysis of randomized controlled trials. Diabet Med. 2017 Mar;34(3):316-327. doi: 10.1111/dme.13133.

Seidu S, Kunutsor SK, Sesso HD, Gaziano JM, Buring JE, Roncaglioni MC, Khunti K. Aspirin has potential benefits for primary prevention of cardiovascular outcomes in diabetes: updated literature-based and individual participant data meta-analyses of randomized controlled trials. Cardiovasc Diabetol. 2019 Jun 3;18(1):70. doi: 10.1186/s12933-019-0875-4.

Objetivos de los artículos

El objetivo de ambos artículos ha sido evaluar los beneficios y los riesgos del uso de ácido acetilsalicílico (AAS), comúnmente llamado aspirina, para la prevención primaria de la enfermedad cardiovascular (CV) y otras causas de mortalidad en personas con diabetes.

Contexto

El valor del AAS (o aspirina) en prevención CV secundaria, es decir, para prevenir otro evento o enfermedad CV en una persona que tiene ya antecedentes de infarto agudo de miocardio (IAM) o ictus, es indiscutible1,2.

La prevención primaria (en personas sin enfermedad CV conocida) con aspirina es un tema históricamente controvertido, sobre todo en pacientes con alto riesgo CV. 

Particularmente en presencia de diabetes las recomendaciones han sido errantes, a favor y en contra de usar AAS en prevención primaria2.

El metanálisis publicado en 2017, que recopiló la evidencia al respecto con un diseño adecuado y, a priori, alta calidad, parecía dar el tema por zanjado. Sin embargo, los mismos autores, junto con otros cuatro incorporados, publicaron solo 3 años después otro metanálisis con datos individuales cuyas conclusiones (y ya en el propio título) contradicen sus hallazgos previos. 

Resumen de los artículos

El primer artículo analizado (Kunutsor 2017) trata de una revisión sistemática, que incluye un metanálisis de artículos científicos publicados hasta noviembre de 2015 sobre los riesgos y los beneficios del uso de la aspirina en la prevención primaria de la enfermedad CV y otras posibles causas de mortalidad en pacientes diabéticos. 

Se incluyeron estudios publicados entre 1988 y 2014, realizados en Europa (Reino Unido e Italia), Norteamérica (EE. UU.) y Asia (Japón). Un estudio incluyó a pacientes de 26 países procedentes de Europa, América del Norte y del Sur y Asia.

Los estudios incluidos consistían en ensayos clínicos controlados aleatorios (ECA) abiertos o cegados. Finalmente se incluyeron 10 artículos basados en 10 estudios (aportan un diagrama de flujo). Incluyeron un total de 16.690 participantes con diabetes.

La población a estudio son pacientes diabéticos mayores de 18 años sin antecedente de enfermedad CV. No discrimina según el tipo de diabetes, salvo en un estudio. 

La intervención objeto de estudio es la administración de aspirina (rango de dosis de 75 mg a 650 mg diarios) frente a placebo o no tratamiento. Se excluyeron los estudios que comparaban aspirina frente a otro agente antiplaquetario. 

En el análisis usan variables de resultado compuestas, tales como riesgo de eventos CV adversos mayores (MACE), riesgo de IAM, riesgo de enfermedad coronaria, riesgo de accidente cerebrovascular (ACV), mortalidad por enfermedad CV, mortalidad global o por todas las causas, otros resultados CV (IAM no fatal, ACV fatal, muerte por enfermedad coronaria, ACV no fatal, ictus isquémico, ictus hemorrágico, revascularización, angina de pecho, accidente isquémico transitorio [AIT], muerte coronaria repentina), riesgo de episodios hemorrágicos graves, riesgo de sangrado gastrointestinal. 

Como principales resultados encontraron una reducción significativa en el riesgo de MACE: riesgo relativo (RR) 0,9 (intervalo de confianza [IC] del 95 % 0,81 a 0,99; P 0,031) en los grupos que tomaban aspirina vs placebo/no tratamiento. En la terapia con aspirina no encontraron asociación con una reducción del riesgo de mortalidad por todas las causas 0,94 (IC del 95 % 0,83 a 1,05; P 0,280). Sin embargo, en los análisis de subgrupos limitados sugieren diferencias según el riesgo de enfermedad CV inicial, el cumplimiento de la medicación y el sexo. No encontraron un aumento significativo en el riesgo de ninguno de los eventos adversos en pacientes diabéticos con tratamiento frente a los que no tomaron aspirina o tomaron placebo (hemorragia gastrointestinal, hemorragia no gastrointestinal, cáncer, arritmias y alergias).

Su conclusión principal es que datos recientes sugieren un modesto beneficio potencial de la aspirina en prevención primaria de MACE en pacientes diabéticos. Además, se sugieren diferencias en el efecto de la aspirina según el riesgo CV previo, el cumplimiento y el sexo para MACE. Sin embargo, los datos actuales no apoyan claramente las pautas que fomentan el uso de aspirina para la prevención primaria de enfermedad CV en adultos con diabetes que tienen mayor riesgo de enfermedad CV y, por tanto, se requieren más pruebas. 

El segundo artículo analizado (Seidu 2019) trata de un metanálisis actualizado de los ECA y un análisis de los datos individuales de los participantes de tres ECA, ampliando la búsqueda realizada en el estudio previo hasta el 29 de enero de 2019.

En el metanálisis de datos individuales (DI), dado que no todos los ensayos proporcionaron datos sobre el tiempo transcurrido hasta el evento, los efectos de la intervención sobre los resultados se expresaron como relación/razón de probabilidades u odds ratio (OR) mediante el análisis de regresión logística del análisis principal. 

Se incluyeron 12 estudios con 34.227 participantes y una duración media del tratamiento de 5 años. Comparando el uso de aspirina con el de no aspirina, hubo una reducción significativa en el riesgo de eventos CV mayores (MACE) 0,89 (0,83-0,95), con un número necesario a tratar (NNT) de 95 (IC del 95 %: 61 a 208) para prevenir un MACE durante un seguimiento promedio de 5 años

Los tres ECA con datos individuales incluyeron 2.306 participantes, de los cuales 1.188 fueron asignados al azar al grupo de aspirina y 1.118 al grupo de placebo. La media de edad fue de 60,1 años y el 38,5 % eran hombres. La mediana de la duración del seguimiento fue de 9,5 (5,2-10,4) años.

Los grupos de los ECA tenían perfiles de riesgo CV similares. En el análisis agrupado de los tres ensayos, no hubo evidencia significativa de un efecto de la aspirina sobre MACE, mortalidad por todas las causas, IAM, ACV o muerte por enfermedad CV. Sin embargo, con datos de dos ensayos, la aspirina redujo el riesgo de MACE en los no fumadores RR 0,70 (0,51-0,96) con un NNT de 33 (IC del 95 %: 20 a 246) para prevenir un MACE en 5 años. 

Concluye que la aspirina tiene potenciales beneficios en prevención primaria del riesgo CV en diabetes. El uso de aspirina en dosis bajas puede requerir individualización y basarse en el riesgo CV individual y el riesgo de sangrado. 

Análisis crítico de los estudios

Tras su revisión, y como se puede consultar en la ficha de lecturacrítica.com3, consideramos que el primer artículo presenta una revisión sistemática con metanálisis de alta calidad: describe una metodología correcta y unas conclusiones prudentes y acertadas, generando dudas únicamente la validez externa, en tanto no se especifica diferenciación en cuanto a edad o tipos de diabetes mellitus (DM).

En cuanto al metanálisis más reciente, que incluye datos individuales, nuestra evaluación es desfavorable, como ha quedado reflejado en otra ficha de lecturacritica.com4. La revisión sistemática y el metanálisis «clásico» son adecuados, pero apenas se modifican respecto a la publicación anterior, lo que pone en entredicho su pertinencia, que, por tanto, depende de la aportación del metanálisis de datos individuales, que a continuación pasamos a pormenorizar.

En primer lugar, dado que no todos los ensayos proporcionaron datos sobre el tiempo transcurrido hasta el evento, los efectos de la intervención no pudieron medirse mediante el cociente de riesgo o hazard ratio (HR) que hubiera sido lo idóneo, tuvieron que calcular las OR mediante regresión logística. Pero principalmente encontramos un importante sesgo de selección de los datos individuales: de los más de 34.000 pacientes incluidos, solo pudieron recopilar datos del 6,7 % de ellos, lo que supone una aportación muy escasa. Así pues, sus conclusiones son injustificadamente contundentes y, en definitiva, la pertinencia de la publicación, muy dudosa.  

No es oro… 

Actualizaciones de metanálisis y metanálisis con datos individuales

Como hemos podido comprobar, el metanálisis más reciente se basa en el previo que fue publicado solo 3 años antes, y su aportación principal es la de incorporar dos ECA más y datos individualizados de algunos de los ECA incluidos, lo que insta a los autores a modificar radicalmente sus conclusiones (en 2016 no había evidencia para aconsejar la aspirina, mientras que en la publicación de 2019 ya el propio título indica «potenciales beneficios»).

Los metanálisis de datos individuales5 se consideran a priori de mayor calidad, ya que permiten a los autores obtener el máximo rendimiento a los datos: su ventaja principal es que pueden analizar hallazgos que no fueron evaluados en un ECA (aunque, lógicamente, han debido ser registrados en su base de datos), pudiendo «resolver» algunas variables de confusión al analizarlas. Otra ventaja es generar variables que permitan combinar la información de los ECA cuyo diseño de variables no fuese compatible: por ejemplo, si un ECA define rangos de presión arterial —normal, normal-alta, alta, muy alta— con puntos de corte que no coinciden con otro, ambos no serán comparables, pero teniendo acceso a las cifras tensionales individuales de los pacientes incluidos podemos analizarlas de forma conjunta, como variable continua o con los rangos que nos interesen. Por el contrario, la limitación primordial de estos metanálisis es, precisamente, que en la práctica suele ser difícil encontrar todos los datos individuales, y si no se consiguen posiblemente se incurra en sesgos. Su mayor potencialidad es la de hacer metanálisis prospectivos, en los que varios grupos de investigación consensúan protocolo, magnitudes, objetivos, etc., para que todos los resultados de todos los pacientes incluidos sean compatibles de cara a metanalizarlos: vendría a ser un mega-ECA. 

En el caso que nos ocupa, de los 12 ECA incluidos en el segundo metanálisis (n= 34.227) que colmaron de análisis de subgrupos, solo pudieron acceder a los datos individualizados en 3 de ellos (n= 2.306) y no obtuvieron diferencias significativas entre tomar o no aspirina en ninguno de los objetivos principales (MACE, IAM o ACV), destacando únicamente una mejoría en no fumadores (RR= 0,70 [0,51-0,96]). Lo cual invita a plantearnos, ¿qué le ha motivado a realizar este golpe de timón en sus conclusiones?

Revisando la autoría de ambas publicaciones, se descubre que tres de los cuatro investigadores que fueron incorporados como autores al estudio de 2019 (Gaziano JM, Buring J y Rocanglione MC) son asimismo autores de los ECA cuyos datos individuales fueron aportados. La suspicacia es preceptiva, por lo que revisamos las citas bibliográficas de estos tres autores fichados:

  • El primer ensayo de una de ellos, publicado en 19896 obtuvo diferencias significativas a favor de AAS en IAM a expensas de la población mayor de 50 años, aunque fue «no concluyente» en ictus, mortalidad CV, no CV o global (interpretan por falta de eventos, todavía no se estilaba el uso de variables combinadas como MACE). Los efectos secundarios de AAS fueron constatados (sangrado, hemorragia gastrointestinal, necesidad de transfusión y 1 fallecimiento de origen hemorrágico). Del subgrupo de DM (n= 533) solo una tabla informó de una tendencia (no significativa) del RR favorable a AAS para IAM que ni se comenta en el texto. 
  • En el segundo ECA7 se estudió el beneficio de aspirina en prevención primaria con uno o más factores de riesgo CV, y fue favorable curiosamente en pacientes no diabéticos. 
  • El último en publicarse8 es un ECA de solo mujeres (con o sin DM) en el que el uso de aspirina supuso menor incidencia de ictus (a expensas de ictus isquémico y no letal) pero no de IAM ni de muerte CV o por cualquier causa, y en caso de mujeres diabéticas (n= 1.027) informan de reducción de ictus y en concreto de ictus isquémico, pero no IAM o MACE. 

También se cita un metanálisis de 20099 considerado «inconcluyente» por sus autores, que aconsejan esperar a los resultados de otros ECA en desarrollo. Y la más reciente publicación de uno de estos tres autores es precisamente otro ECA liderado por uno de ellos (Gaziano 201810) pero donde excluyeron a los pacientes con DM 2. Financiado por Bayer, justifica la ausencia de resultados favorables a aspirina por la mejora de la prevención CV de la población reduciendo su riesgo CV.

Así pues, consideramos que la aportación principal (datos individualizados) de esta actualización es escasa, invitando a elucubrar que el grupo de investigación está más motivado en añadir una publicación en su haber que en aportar relevancia. Para colmo, las conclusiones (presentes ya en el título) no son objetivas: más bien parecen condicionadas a las hipótesis o creencias y posibles conflictos de intereses de algunos autores fichados, cuya participación precisamente fue clave en tanto que aportaron dichos datos individualizados. 

Actualmente hay varios ECA en marcha, como el japonés JPAD, que continuarán aportando pruebas pero, hasta donde sabemos y a pesar del tendencioso título del metanálisis revisado, no está justificado indicar tratamiento con AAS de forma general en la prevención primaria CV de pacientes con diabetes. 

Conclusiones y puntos clave

  • Un metanálisis de datos individuales permite obtener un mayor rendimiento de los datos recogidos, al poder compararlos mejor y reducir las variables de confusión, pero no obtener todos los datos supone riesgo de sesgos.
  • Al leer ambos metanálisis descubrimos que el primero es de gran calidad, pero la actualización no (muchos análisis de subgrupos, n datos individuales = 2.306), poniendo de manifiesto un mayor interés en publicar que en aportar relevancia.
  • Indagar en la bibliografía previa de los autores invita a elucubrar sobre la interpretación que hacen de sus resultados (¿corroborar sus creencias? ¿conflictos de intereses?).
  • Actualmente no hay evidencia para aconsejar el AAS como prevención primaria CV en general a la población con diabetes. 

Agradecimientos

A Juan Antonio Sánchez Sánchez y a Julio Sánchez Meca por contribuir sustancialmente en la revisión crítica de estos artículos y, consecuentemente, en la elaboración de este texto. 

Bibliografía

  1. Knuuti J, Wijns W, Saraste A, Capodanno D, Barbato E, Funck-Brentano C, Prescott E, et al.; ESC Scientific Document Group. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes. Eur Heart J. 2020 Jan 14;41(3):407-477. doi: 10.1093/eurheartj/ehz425. Erratum in: Eur Heart J. 2020 Nov 21;41(44):4242. doi: 10.1093/eurheartj/ehz825.
  2. Visseren FLJ, Mach F, Smulders YM, Carballo D, Koskinas KC, Bäck M, et al.; ESC National Cardiac Societies; ESC Scientific Document Group. 2021 ESC Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur Heart J. 2021 Sep 7;42(34):3227-3337. doi: 10.1093/eurheartj/ehab484.
  3. Ficha Lectura Crítica Kunutsor 2017. Consultada en abril 2022: http://www.lecturacritica.com/web/fichas/?id=6eEn3bv5fhWx1C53&area=1
  4. Ficha Lectura Crítica Seidu 2019. Consultada en abril 2022: http://www.lecturacritica.com/web/fichas/?id=97Rd38U338Ybg5Iq&area=1
  5. Manual Cochrane de revisiones sistemáticas de intervenciones 5.1.0. / Parte 3: Temas especiales. Capítulo 18: Revisiones de datos de pacientes individuales. Consultado en abril 2022: https://es.cochrane.org/sites/es.cochrane.org/files/uploads/manual_cochrane_510_web.pdf
  6. Steering Committee of the Physicians' Health Study Research Group. Final report on the aspirin component of the ongoing Physicians' Health Study. N Engl J Med. 1989 Jul 20;321(3):129-35. doi: 10.1056/NEJM198907203210301.
  7. Sacco M, Pellegrini F, Roncaglioni MC, Avanzini F, Tognoni G, Nicolucci A, PPP Collaborative Group. Primary prevention of cardiovascular events with low-dose aspirin and vitamin E in type 2 diabetic patients: results of the Primary Prevention Project (PPP) trial. Diabetes Care. 2003;26(12):3264–72. doi: 10.2337/diacare.26.12.3264.
  8. Ridker PM, Cook NR, Lee IM, Gordon D, Gaziano JM, Manson JE, et al. A randomized trial of low-dose aspirin in the primary prevention of cardiovascular disease in women. N Engl J Med. 2005;352(13):1293–304. doi: 10.1056/NEJMoa050613.
  9. Antithrombotic Trialists’ Collaboration, Baigent C, Blackwell L, Collins R, Emberson J, Godwin J, Peto R, et al. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials. Lancet. 2009;373(9678):1849–1860. doi: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(09)60503-1
  10. Gaziano JM, Brotons C, Coppolecchia R, Cricelli C, Darius H, Gorelick PB, et al. Use of aspirin to reduce risk of initial vascular events in patients at moderate risk of cardiovascular disease (ARRIVE): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2018;392(10152):1036–1046. doi: 10.1016/S0140-6736(18)31924-X.

AMF 2022; 18(6); 3158; ISSN (Papel): 1699-9029 I ISSN (Internet): 1885-2521

Comments

Adela 17-07-22

Me parece un articulo muy interesante, ya que creo es algo que todos nos planteamos en el abordaje de nuestros paciente con riesgo cardiovascular.