Famacoterapéutica

INTRODUCCIÓN

A lo largo de la historia de la farmacovigilancia y los sistemas de notificación espontánea en Europa y en todo el mundo, los diversos «desastres» de salud pública (desde la talidomida en la década de 1960 hasta los recientes casos de Vioxx^®, o la rosiglitazona) ponen de relieve la importancia crucial de una farmacovigilancia independiente y efectiva. Ello depende, básicamente, de las actuaciones de los organismos reguladores y de la industria farmacéutica. De la industria se espera que priorice el valor de la salud de los pacientes al desarrollar nuevos fármacos, de las instituciones se espera que regulen de manera adecuada la llegada de los nuevos productos al mercado, y que garanticen una relación beneficio/riesgo cuando menos aceptable. A pesar de que este discurso se repite cada año en nuestras revisiones, resulta crucial no olvidarlo; de ello depende la salud de la población.

La selección de los artículos que presentamos se ha realizado a partir de la base de citas bibliográficas SIETES (www.sietes.org) de la Fundació Institut Català de Farmacologia.

---

> 1 DABIGATRÁN EN PACIENTES CON FIBRILACIÓN AURICULAR

Pregunta 

¿Cuál es la eficacia del dabigatrán en los pacientes con fibrilación auricular?

Respuesta

Para la prevención del ictus en pacientes con fibrilación auricular, los anticoagulantes orales como la warfarina o el acenocumarol son eficaces. Se dispone de una amplia experiencia de uso y son baratos, pero tienen riesgo de interacciones, dificultades de uso y de ajuste de dosis, que determinan un riesgo elevado de hemorragia grave. Los resultados del ensayo clínico RE-LY sugieren que el dabigatrán podría ser una alternativa a los anticoagulantes orales en algunos pacientes. Sin embargo, no se conoce qué grado de variabilidad interindividual en la respuesta se obtendrá en los pacientes de la práctica clínica habitual, que son más heterogéneos (en términos de edad, función renal y comorbididad) que los incluidos en este ensayo clínico.

---

 

Resumen del artículo

Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J, Parekh A, et al, and the RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009;361:1139-51.

Objetivo. En pacientes con fibrilación auricular, la warfarina reduce el riesgo de ictus, pero aumenta el de hemorragia y resulta difícil de utilizar. Dabigatrán es un nuevo anticoagulante inhibidor directo de la trombina. El objetivo de este estudio fue comparar la eficacia anticoagulante de dos dosis de dabigatrán frente a warfarina en pacientes con fibrilación auricular.

Método. Se diseñó un ensayo clínico multicéntrico de no inferioridad. Se distribuyeron aleatoriamente 18.113 pacientes con fibrilación auricular y riesgo elevado de ictus a recibir dosis fijas de dabigatrán (110 o 150 mg dos veces al día) o una dosis ajustada de warfarina. La duración media del seguimiento fue de 2 años. La variable principal fue la aparición de un episodio de ictus o embolia sistémica.

Resultados:

• Las tasas de la variable principal fueron del 1,69% por año en el grupo asignado a warfarina, del 1,53% en el grupo asignado a dabigatrán 110 mg [RR = 0,91 (IC 95%, 0,74-1,11); p < 0,001 para no inferioridad], y del 1,11% por año en el grupo asignado a 150 mg de dabigatrán [RR = 0,66 (IC 95%, 0,53-0,82); p < 0,001 para superioridad].
• La tasa anual de hemorragia grave fue del 3,36% en el grupo de warfarina comparado con el 2,71% en el grupo de dabigatrán 110 mg (p = 0,003) y del 3,11% en el grupo de dabigatrán 150 mg (p = 0,31). La tasa anual de ictus hemorrágico fue del 0,38% en el grupo de warfarina comparado con el 0,12 y 0,10%, respectivamente, en los grupos dabigatrán 110 y 150 mg, respectivamente (p < 0,001).
• Por último, las tasas de mortalidad fueron, respectivamente, del 4,13, 3,75, y 3,64%, pero las diferencias no fueron estadísticamente significativas.

Conclusiones. Los resultados de este estudio sugieren que, en pacientes con fibrilación auricular, dabigatrán administrado en dosis de 110 mg se asoció a tasas de ictus isquémico y embolia similares a las tasas correspondientes a warfarina, así como a tasas más bajas de hemorragia grave. La dosis de 150 mg de dabigatrán se asoció a menor tasa de ictus y embolia, pero a una tasa similar de hemorragia grave. No hubo diferencias en la mortalidad.

 

Comentario

Con el fin de buscar alternativas a la heparina y a los anticoagulantes orales, se han desarrollado nuevos anticoagulantes para mejorar su uso y el perfil de toxicidad. Según los resultados de este ensayo, en pacientes con fibrilación auricular con riesgo de ictus, el dabigatrán en dosis de 150 mg parece ser más eficaz que la warfarina, mientras que dabigatrán 110 mg parece ser más seguro, especialmente en pacientes tratados con amiodarona y otros inhibidores de la glucoproteína P. No hubo diferencias en la mortalidad, ni en el riesgo de hepatotoxicidad, pero los pacientes tratados con dabigatrán presentaron una tasa más elevada de infarto de miocardio y de efectos gastrointestinales frente a los tratados con warfarina. Por otra parte, las mayores tasas de dispepsia asociadas a dabigatrán contribuyeron a una mayor tasa de retiradas durante el segundo año. Aunque el dabigatrán podría ser una alternativa al acenocumarol en algunos pacientes, quedan dudas por resolver, como el riesgo y las repercusiones clínicas de las interacciones farmacológicas¹.

 

Bibliografía

1. Gage BF. Can we rely on RE-LY? N Engl J Med. 2009;361:1200-2.

  

---

> 2 BIFOSFONATOS Y FRACTURAS ATÍPICAS

Pregunta

¿Los bifosfonatos pueden aumentar el riesgo de fracturas atípicas?

Respuesta

En los últimos años se han descrito casos de fractura espontánea de fémur en tratamiento prolongado con bifosfonatos. Dado que estos fármacos pueden producir efectos adversos graves, es importante hacer una valoración muy cuidadosa de su relación beneficio-riesgo en cada paciente.

---

 

Resumen del artículo

Lenart BA, Neviaser AS, Lyman S, Chang CC, Edobor-Osula F, Steele B, et al. Association of low-energy femoral fractures with prolonged bisphosphonate use: a case control study. Osteoporos Int. 2009;20:1353-62.

Objetivo. Recientemente se ha sugerido que, en mujeres con osteoporosis, los bifosfonatos tomados durante períodos prolongados determinan un aumento del riesgo de fracturas de baja energía. El objetivo de este estudio de casos y controles es identificar si existe asociación entre este tipo de fracturas en el fémur y la exposición prolongada a bifosfonatos.

Método. Se realizó un estudio retrospectivo de casos y controles en mujeres posmenopáusicas con fracturas femorales de baja energía, ocurridas entre 2000 y 2007. Se identificaron 41 casos de fractura subtrocantérica y de la diáfisis femoral, que fueron emparejados según edad, raza e índice de masa corporal (IMC) con un control cada una con fractura intertrocantérica o de cuello de fémur.

Resultados. Se registró exposición a bifosfonatos en 15 de 41 casos de fractura subtrocantérica o de diáfisis, comparado con 9 de 82 controles con fractura intertrocantérica o de cuello de fémur. El valor de la odds ratio (OR) fue de 4,44 (IC 95%, 1,77-11,35); p = 0,002. En 10 de los 15 casos de fractura subtrocantérica o de diáfisis expuestas a bifosfonato, se identificó un patrón radiográfico común. Este patrón mostró una fuerte asociación con la exposición previa a bifosfonato [OR =15,33 (IC 95%, 3,06-76,90); p < 0,001]. La duración de la exposición a bifosfonatos fue mayor en las pacientes con fractura subtrocantérica o de diáfisis, comparadas con los dos grupos de control de fractura de pelvis (p = 0,001).

Conclusión. Entre las pacientes con fractura subtrocantérica o de diáfisis, la proporción de las previamente expuestas de manera prolongada a bifosfonatos fue significativamente más alta que entre aquellas con fractura intertrocantérica o de cuello de fémur. El uso de bifosfonatos se asoció fuertemente a un patrón radiográfico específico.

 

Comentario

El uso prolongado de bifosfonatosse ha relacionado con un aumento del riesgo de fracturas femorales atípicas¹. En varias series de casos se han identificado pacientes tratados con bifosfonatos durante años que presentaron fracturas de diáfisis del fémur o subtrocantéreas de causa inexplicable. Estas fracturas presentaban un patrón radiológico específico de hipertrofia cortical². En un informe publicado en febrero de 2009 por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) se describían 115 casos notificados o publicados de fracturas atípicas en pacientes tratadas con alendronato durante un período de 18 meses a 10 años³. Este riesgo se añade al de otros efectos que han sido identificados tras años de uso prolongado de bifosfonatos, como la osteonecrosis mandibular, el dolor óseo intenso o la fibrilación auricular.

 

Bibliografía

1. Bifosfonatos: una relación beneficio-riesgo dudosa. Butll Groc. 2009;22: 9-12. Disponible en:  http://www.icf.uab.es/informacion/boletines/bg/bg223.09e.pdf
2. Erviti J. Problemas óseos asociados al uso de bifosfonatos: ¿evitan o producen fracturas? Boletín de Información Farmacoterapéutica de Navarra. 2009;17:65-84.
3. Diphosphonates: fractures atypiques (suite). Prescrire. 2009;29:505.

  

---

  > 3 INSULINA GLARGINA Y RIESGO DE CÁNCER

Pregunta

¿La insulina glargina puede aumentar el riesgo de algunas neoplasias?

Respuesta

Los resultados de algunos estudios observacionales sugieren que el uso de insulina glargina se asocia a un aumento del riesgo de cáncer. Aunque los resultados de los diferentes estudios no son consistentes y no se ha podido establecer la relación de causalidad, parece prudente evitar la insulina glargina. Además, dadas las escasas ventajas de los análogos, probablemente es preferible la insulina humana.

---

  

 Resumen del artículo

Hemkens LG, Grouven U, Bender R, Günster C, Gutschmidt S, Selke GW, et al. Risk of malignancies in patients with diabetes treated with human insulin or insulin analogues: a cohort study. Diabetologia. 2009;52:1732-44.

Objetivo. El objetivo de este estudio de cohortes fue investigar el riesgo de cáncer y la mortalidad en pacientes con diabetes tratados bien con insulina humana o bien con uno de tres análogos de la insulina: insulina aspártica, insulina glargina e insulina lispro.

Métodos. Se utilizó información cedida por la mayor mutua existente en Alemania, correspondiente al período de enero de 1998 a junio de 2005 incluidos, referentes a pacientes sin cáncer conocido que habían iniciado tratamiento de la diabetes exclusivamente con insulina humana, aspártica, glargina o lispro. La variable principal fue el diagnóstico de cáncer. Los resultados fueron analizados con modelos de regresión de Cox con ajuste por factores de confusión potenciales.

Resultados:

• Se incluyó a un total de 127.031 pacientes, con un seguimiento medio de 1,63 años (mediana 1,41, máximo 4,41).
• Se halló una asociación positiva entre incidencia de cáncer y dosis de insulina con todos los tipos de insulina. Dado que se excluyó a los pacientes que recibían tratamiento combinado con análogos de la insulina e insulina humana, la dosis diaria media fue mucho más baja con insulina glargina que con insulina humana, y se registró una incidencia de cáncer ligeramente más baja en el grupo tratado con glargina.
• Tras ajustar según la dosis, se halló un aumento dependiente de la dosis en el riesgo de cáncer en los pacientes tratados con insulina glargina, comparados con los tratados con insulina humana (p < 0,0001): el valor ajustado de hazard ratio (HR) fue de 1,09 (IC 95%, 1,00-1,19) para una dosis diaria de 10 UI, de 1,19 (IC 95%, 1,10-1,30) para una dosis diaria de 30 UI, y de 1,31 (IC 95%, 1,20-1,42) para una dosis diaria de 50 UI.
• No se registró ningún aumento de riesgo asociado a insulina aspártica (p = 0,30) ni a insulina lispro (p = 0,96), comparadas con la insulina humana.

Conclusiones. Si se tiene en cuenta la asociación global entre dosis de insulina e incidencia de cáncer, y que la dosis de insulina glargina fue menor, la incidencia de cáncer con esta última fue mayor de la esperada, en comparación con la registrada con insulina humana. Estos resultados plantean dudas relativas a las propiedades mitogénicas de la glargina en pacientes con diabetes. Es necesario realizar estudios prospectivos de seguimiento prolongado para evaluar mejor la seguridad de los análogos de la insulina, y en particular de la insulina glargina.

 

Comentario

La publicación de varios estudios observacionales sobre un posible incremento del riesgo de cáncer en pacientes tratados con insulina glargina motivó que las agencias reguladoras anunciaran que se revisarían con detalle todos los datos disponibles. En el estudio comentado se observó un aumento del riesgo de cáncer,sin que se especificara de qué tipo. En otros dos estudios publicados en el mismo número de la revista se halló un incremento del riesgo de cáncer de mamaen pacientes con diabetes tipo 2 que recibían tratamiento sólo con insulina glargina,pero no se observó mayor riesgo en pacientes tratados con combinaciones de insulina^1,2. En un cuarto estudio no se halló asociaciónentre cáncer (de mama, colorrectal, de páncreas o de próstata) y uso de cualquier tipo de insulina³. Se ha sugerido que la insulina glargina tiene una elevada afinidad por el receptor del IGF-1 (Insulin-like Growth Factor 1) que podría favorecer el desarrollo de algunos tumores⁴. Aunque los datos no son concluyentes, dado el escaso efecto beneficioso de los análogos frente a las insulinas convencionales⁵ y las dudas sobre la insulina glargina, a la hora de escoger una opción para iniciar tratamiento con insulina en un paciente diabético, parece prudente preferir la insulina humana a los análogos de la insulina.

 

Bibliografía

1. Jonasson JM, Ljung R, Talbäck M, Haglund B, Gudbjörnsdòttir S, Steineck G. Insulin glargine use and short-term incidence of malignancies – a population-based follow-up study in Sweden. Diabetologia. 2009;52:1745-54.
2. Colhoun HM, on behalf of the SDRN Epidemiology Group. Use of insulin glargine and cancer incidence in Scotland: A study from the Scottish Diabetes Research Network Epidemiology Group. Diabetologia. 2009;52:1755-6.
3. Currie CJ, Poole CD, Gale EAM. The influence of glucose-lowering therapies on cancer risk in type 2 diabetes. Diabetologia. 2009;52:1766-77.
4. Smith U, Gale EAM. Does diabetes therapy influence the risk of cancer? Diabetologia. 2009;52:1699-708.
5. Sumeet R, Ahmad F, Lal A, Yu C, Bai Z, Bennett H. Efficacy and safety of insulin analogues for the management of diabetes mellitus: a meta-analysis. Can Med Assoc J. 2009;180:385-97.

 

---

  > 4 y 5 PREVENCIÓN DE CAÍDAS Y FRACTURAS CON VITAMINA D

Pregunta

¿Es eficaz la vitamina D para prevenir las fracturas y las caídas?

Respuesta

En diferentes estudios se han observado efectos beneficiosos de la vitamina D. Los resultados de algunos metaanálisis de ensayos clínicos en personas de edad avanzada sugieren que los suplementos de vitamina D reducen la incidencia de fracturas y de caídas, y que este efecto depende de la dosis. Además, la combinación de vitamina D con calcio ha demostrado ser más eficaz que la vitamina D sola.

---

 

Resumen del artículo

Bischoff-Ferrari HA, Willett WC, Wong JB, Stuck AE, Staehelin HB, Orav EJ, et al. Prevention of nonvertebral fractures with oral vitamin D and dose dependency. Arch Intern Med. 2009; 169: 551-61.

Objetivo. Los resultados de estudios recientes cuestionan la eficacia de los suplementos de vitamina D sobre la incidencia de fracturas. El objetivo de este estudio es evaluar la eficacia de la vitamina D para prevenir fracturas no vertebrales y de cadera en mayores de 65 años.

Métodos. Los investigadores realizaron un metaanálisis en el que se incluyeron 12 ensayos clínicos para fracturas no vertebrales (n = 42.279) y 8 ensayos clínicos para fracturas de cadera (n = 40.886) en los que se comparó vitamina D con o sin calcio, con calcio o placebo sin vitamina D.

Resultados. La vitamina D redujo el riesgo de fractura vertebral en un 14% [riesgo relativo (RR) acumulado de 0,86 (IC 95%, 0,77-0,96)] y el de fractura de cadera en un 9% [RR = 0,91 (IC 95%, 0,78-1,05)]. En ambos casos, sin embargo, se objetivó heterogeneidad entre ensayos. Agrupados todos los ensayos, se observó una relación entre dosis de vitamina D y magnitud del efecto protector. En dosis de más de 400 UI/día se observó una mayor reducción del riesgo de ambos tipos de fractura. Este efecto de la dosis se mantuvo independientemente de si se había añadido calcio o no.

Conclusiones. En mayores de 65 años, la vitamina D tiene un efecto preventivo de fracturas no vertebrales dependiente de la dosis y que en las dosis más altas reduce el riesgo en un 20%.

 

Resumen del artículo

The DIPART (vitamin D Individual Patient Analysis of Randomized Trials) Group. Patient level pooled analysis of 68.500 patients from seven major vitamin D fracture trials in US and Europe. BMJ. 2010;340:1-8.

Objetivo. Identificar las características que determinan la eficacia de la vitamina D, o la vitamina D con calcio, e identificar la influencia de la dosificación y la coadministración de calcio.

Método. Análisis de datos individuales de 7 ensayos clínicos con vitamina D con o sin calcio, en un total de 68.517 participantes de entre 47 y 107 años de edad. Se determinó el efecto sobre cualquier fractura, fracturas de cuello de fémur y fracturas vertebrales. Se identificaron los factores de interacción con significación clínica y se aplicó un modelo de regresión logística ajustando por edad, sexo, historia de fracturas y tratamiento hormonal sustitutivo o bifosfonatos.

Resultados. La media de edad de los participantes fue de 69,9 años, un 14,7% de ellos hombres. Los ensayos clínicos con vitamina D junto con calcio mostraron una reducción global del riesgo de fracturas [odds ratio (OR) = 0,92 (IC 95% 0,86-0,99)]. El análisis de todos los ensayos mostró una reducción, aunque no significativa, del riesgo de fractura de cuello de fémur [OR = 0,84 (IC 95% 0,80-1,01)]. Por el contrario, los ensayos que evaluaron la combinación con calcio en las fracturas de cuello de fémur mostraron una reducción significativa de dicho riesgo [OR = 0,74 (IC 95% 0,60-0,91)]. Para la vitamina D sola no se observaron efectos significativos. Tampoco se observó una interacción clínica con la historia previa de fracturas, ni con la edad, el sexo o el tratamiento hormonal sustitutivo. Para el riesgo global de fracturas, la administración de calcio y vitamina D se asoció a una reducción absoluta del riesgo de un 0,5% a los 3 años, es decir, habría que tratar a 213 individuos durante 3 años para prevenir una fractura. En el caso de los mayores de 70 años, el número de pacientes que es necesario tratar (NNT) se situaría en 111, y en individuos con antecedente de fractura, en 82.

Conclusiones. La vitamina D administrada sola en dosis de entre 10 y 20 µg no es eficaz para reducir el riesgo de fracturas. Por el contrario, la combinación con calcio disminuye el riesgo de fracturas de cadera y las fracturas totales, independientemente de cualquier factor clínico asociado. El número de nuevos casos de fracturas vertebrales resultó insuficiente para determinar el riesgo.

 

Comentario

En los últimos años, diferentes estudios han puesto de manifiesto los efectos beneficiosos de la vitamina D en personas de edad avanzada. Los resultados del primer metaanálisis comentado, junto con otro publicado también en el año 2009, indican que la vitamina D no sólo tiene un efecto preventivo de las fracturas, sino que, además, puede prevenir las caídas¹. En el metaanálisis de datos individuales publicado a principios del 2010, se observa que la combinación de vitamina D con calcio es más eficaz que la vitamina D sola para reducir el riesgo de fracturas. Se ha sugerido que los suplementos de vitamina D pueden aumentar la fuerza muscular por un efecto directo sobre ésta, por lo que se reduciría el riesgo de caídas y las fracturas consiguientes².

 

Bibliografía

1. Bischoff-Ferrari HA, Dawson-Hughes B, Staehelin HB, Orav JE, Stuck AE, Theiler R, et al. Fall prevention with supplemental and active forms of vitamin D: a meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ.2009;339:843-6.
2. Sahota O. Reducing the risk of fractures with calcium and vitamin D. BMJ.2010;340:109-10.

 

---

 > 6 y 7 USOS Y RIESGOS DE LOS ANTIPSICÓTICOS

Pregunta

¿Cuáles son los riesgos asociados al uso de antipsicóticos en niños y adolescentes?

Respuesta

Los resultados de estos estudios sugieren que los niños y adolescentes tratados con los nuevos antipsicóticos tienen más riesgo de aumento de peso y otros trastornos metabólicos. Estos resultados se añaden a los de estudios previos según los cuales el uso de antipsicóticos se asocia a un mayor riesgo de hiperglucemia y otras alteraciones metabólicas. A pesar de todo ello, el uso de estos fármacos sigue aumentando.

---

 

Resumen del artículo

Correll CU, Manu P, Olshanskiy V, Napolitano B, Kane JM, Malhotra AK. Cardiometabolic risk of second-generation antipsychotic medications during first-time use in children and adolescents. JAMA. 2009;302:1765-73.

Objetivo. El objetivo de este estudio fue analizar la asociación entre el uso de diversos antipsicóticos y el aumento de peso junto con otros parámetros metabólicos.

Método. Se diseñó un estudio de cohortes sobre las indicaciones de tratamiento, la efectividad y la toxicidad en jóvenes (SATIETY). El estudio se llevó a cabo entre diciembre de 2001 y septiembre de 2007 en una zona semiurbana. Se incluyeron 338 niños y adolescentes (de 4 a 19 años de edad). De éstos, 272 tenían, por lo menos, una evaluación basal, y 205 completaron el estudio (60,7%). La intervención se basó en el tratamiento con aripiprazol, olanzapina, quetiapina, o risperidona durante 12 semanas.

Se midieron diversos parámetros metabólicos al inicio y al final del período de exposición a los fármacos antipsicóticos. Los médicos podían modificar las dosis y añadir otros fármacos al tratamiento.

Resultados. Tras un seguimiento de unas 10 semanas de tratamiento, se observó un aumento de peso de:

• 8,5 kg (IC 95% 7,4-9,7 kg) con olanzapina (n = 45).
• 6,1 kg (IC 95% 4,9-7,2 kg) con quetiapina (n = 36).
• 5,3 kg (IC 95% 4,8-5,9 kg) con risperidona (n = 135).
• 4,4 kg (IC 95% 3,7-5,2 kg) con aripiprazol (n = 41)

comparado con un cambio mínimo de 0,2 kg en el grupo sin tratamiento (n = 15).

Se observó un aumento de peso del 7% o más sobre el valor inicial en la mayoría de los pacientes expuestos a los fármacos (las proporciones fueron del 56% de los pacientes con quetiapina al 84% con olanzapina).

Con olanzapina y quetiapina, respectivamente, se registró un aumento significativo del colesterol total, triglicéridos, colesterol no-HDL, y la razón entre colesterol y triglicéridos. Con risperidona se observó un aumento de triglicéridos. No hubo cambios significativos con aripiprazol ni en los pacientes no tratados.

Conclusión. Los autores concluyen que el tratamiento inicial con los nuevos antipsicóticos se asocia a un aumento de peso y a otros trastornos metabólicos que, en este caso, varían de manera significativa en función del fármaco utilizado.

 

Resumen del artículo

Kuehn BM. Questionable Antipsychotic prescribing remains common, despite serious risks. JAMA.2010;303:1582-4.

Artículo editorial. Según datos del IMS (Intercontinental Marketing Services), en 2008 los antipsicóticos fueron los fármacos más consumidos en EE.UU., y superan a los hipolipemiantes y a los inhibidores de la bomba de protones (IBP). Este éxito comercial sugiere que los antipsicóticos atípicos están siendo utilizados ampliamente más allá de las indicaciones aprobadas por la Food and Drug Administration (FDA), que eran, hasta hace poco, la esquizofrenia o el trastorno bipolar.

Los investigadores especulan que parte del entusiasmo por los antipsicóticos atípicos ha sido motivado por la percepción de que estos fármacos eran más eficaces y tenían menos efectos adversos que sus predecesores. Sin embargo, pruebas contundentes indican que estos fármacos no son más eficaces y se asocian a riesgos graves.

En 2003, la FDA anunció el requerimiento a los fabricantes de antipsicóticos atípicos de incluir alertas sobre los riesgos de hiperglucemia y diabetes, incluida la muerte, en pacientes tratados con estos fármacos. Las sociedades americanas de psiquiatría y de diabetes también publicaron un documento de consenso en el que se resaltaban los riesgos y se recomendaba vigilar la glucemia (http://care.diabetesjournals.org/content/27/2/596.full).

En 2005, la FDA alertó a los médicos de que el uso de antipsicóticos atípicos para tratar problemas de comportamiento en pacientes de edad avanzada aumentaba la mortalidad. Aunque algunos datos sugieren que las tasas de prescripción han disminuido en esta población, su uso para esta indicación es frecuente. En un estudio realizado a partir de registros de 2003 a 2008, antes de la alerta la prescripción de estos fármacos había aumentado un 34% anual en global y un 16% anual en pacientes con demencia¹. Tras la alerta, el consumo global de antipsicóticos atípicos disminuyó un 2% y en personas de edad avanzada con demencia se redujo un 19%.

Los resultados de estudios epidemiológicos recientes sugieren un cambio sustancial en el patrón de prescripción de los antipsicóticos de segunda generación, incluidos los efectos sobre la prescripción a pacientes con indicaciones diferentes de la demencia. Se requiere más investigación sobre el impacto de estas alertas y cómo podrían mejorar.

Un segundo estudio, publicado simultáneamente, registró tasas elevadas continuadas de prescripción en 2006. En una muestra de más de 16.000 ancianos ingresados en residencias se halló que un 29% de los residentes recibieron al menos un antipsicótico en 2006; de éstos, un 32% no tenían indicación para ello².

Otros hallazgos sugieren que continúa la extensa prescripción en indicaciones no autorizadas. Esto es difícil de justificar, especialmente cuando se dispone de tratamientos con buenas pruebas para las enfermedades mentales.

Los antipsicóticos se han sobreutilizado ampliamente. Se necesitan esfuerzos para educar a los médicos en la observación de las pruebas disponibles y en la restricción del uso de estos fármacos mediante terapias psicológicas.

 

Comentario

Los resultados de un metaanálisis reciente en adultos con esquizofrenia tratados con antipsicóticos mostraron que, excepto aripiprazol y ziprasidona, los nuevos antipsicóticos se asocian a una mayor incidencia de aumento de peso que el haloperidol³.En población pediátrica, los efectos metabólicos de los nuevos antipsicóticos son tema de preocupación, aunque este riesgo se haevaluado poco.

A pesar de que los resultados de algunos estudios muestran la eficacia de la metformina para ayudar a algunos niños tratados con antipsicóticos a evitar el aumento de peso, la metformina no está aprobada para esta indicación, como tampoco los antipsicóticos están aprobados para muchas de las indicaciones que actualmente motivan su empleo en pediatría, aunque, a pesar de todo ello, son ampliamente utilizados. Además, los médicos con frecuencia no siguen las precauciones necesarias para reducir estos riesgos.

 

Bibliografía

1. Dorsey ER, Rabbani A, Gallagher SA, Conti RM, Alexander GC. Impact of FDA black box advisory on antipsychotic medication use. Arch Intern Med. 2010;170;96-103.
2. Chen Y, Briesacher BA, Field TS, Tjia J, Lau DT, Gurwitz JH. Unexplained variation across US nursing homes in antipsychotic prescribing rates. Arch Intern Med. 2010;170:89-95.
3. Leucht S, Corves C, Arbter D, Engel RR, Li C, Davis JM. Second-generation versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia: a meta-analysis. Lancet. 2009;373:31-4.

 

---

 > 8 EFICACIA DE LA NIACINA PARA REDUCIR EL RIESGO CARDIOVASCULAR

Pregunta

¿Es eficaz la niacina para reducir el riesgo cardiovascular?

Respuesta

En pacientes de alto riesgo cardiovascular tratados con una estatina, la adición de niacina se asocia a mayor reducción del grosor de la carótida que añadir ezetimiba.

 

---

Resumen del artículo

Taylor AJ, Villines TC, Stanek EJ, Devine PJ, Griffen L, Miller M, et al. Extended-release niacin or ezetimibe and carotid intima-media thickness. N Engl J Med. 2009; 361:2113-22.

Objetivo. Los tratamientos añadidos a la monoterapia con estatinas con el fin de modificar todavía más el perfil lipídico pueden consistir en tratamiento combinado bien para aumentar el colesterol HDL, o bien para disminuir todavía más el colesterol LDL.

Método. En este ensayo clínico participaron pacientes con cardiopatía isquémica o con un riesgo equivalente de cardiopatía isquémica, que estaban recibiendo tratamiento prolongado con estatina, y en los que se había alcanzado un nivel de colesterol LDL de menos de 100 mg/dl y un colesterol HDL de menos de 50 mg/dl en hombres, o menos de 55 mg/dl en mujeres. Los pacientes fueron distribuidos aleatoriamente a recibir niacina en formulación de liberación sostenida (dosis diana de 2.000 mg/día) o ezetimiba (10 mg/día).

La variable principal fue la diferencia entre grupos en el cambio desde el valor inicial en el grosor medio de la íntima y media de la carótida al cabo de 14 meses. El ensayo fue interrumpido de manera precoz, debido a los resultados de eficacia, de acuerdo con el resultado de un análisis planificado después de que 208 pacientes hubieran completado el ensayo.

Resultados. En el grupo de niacina el nivel promedio de colesterol HDL aumentó en un 18,4% a lo largo de los 14 meses de estudio, y en el grupo de ezetimiba el nivel promedio de colesterol LDL disminuyó en un 19,2%.

El tratamiento con niacina redujo de manera significativa el nivel de colesterol LDL y el de triglicéridos; la ezetimiba redujo el colesterol HDL y los triglicéridos.

Comparada con la ezetimiba, la niacina mostró mayor eficacia sobre el cambio de grosor de la íntima-media carotídea al cabo de 14 meses (p = 0,003), lo que determinó una reducción significativa tanto del grosor promedio (p = 0,001) como del máximo del grosor de la íntima-media carotídea (p = 0,001 para todas las comparaciones).

Paradójicamente, las mayores reducciones del nivel de colesterol LDL asociadas a la ezetimiba se asociaron de manera significativa a un aumento del grosor de la íntima-media carotídea. La morbimortalidad cardiovascular fue menor en el grupo aleatorizado a niacina que en el aleatorizado a ezetimiba.

Conclusiones.  Los resultados de este ensayo clínico comparativo de efectividad muestran que la niacina de liberación sostenida da lugar a una regresión significativa del grosor de la íntima-media carotídea cuando se la combina con una estatina, y que la niacina es superior a la ezetimiba.

 

Comentario

En un ensayo anterior (ARBITER 2), realizado por los mismos autores en un grupo de pacientes parecido al del ARBITER 6-HALTS, la adición de niacina al tratamiento con estatina dio lugar a un enlentecimiento de la progresión del engrosamiento de la íntima-media. Los resultados obtenidos hasta ahora apoyan el concepto según el cual en pacientes con riesgo cardiovascular elevado el uso de estatinas para reducir el colesterol LDL hasta niveles predeterminados con la adición subsiguiente de un fármaco que aumente el colesterol HDL (niacina) es más efectivo que la adición de un fármaco que reduce todavía más los niveles de colesterol LDL (ezetimiba)¹.

Dos ensayos con importante poder estadístico actualmente en marcha, el AIM-HIGH (Atherothrombosis Intervention in Metabolic Syndrome with Low HDL/High Triglycerides and Impact on Global Health Outcomes) y el HPS2-THRIVE (Heart Protection Study 2: Treatment of HDL to Reduce the Incidence of Vascular Events) darán información adicional relativa a la hipótesis actual según la cual la adición de niacina al tratamiento con estatina da lugar a una mayor reducción de la morbimortalidad cardiovascular. A pesar de la interrupción precoz del ensayo, en pacientes de riesgo tratados con una estatina, añadir niacinaes más eficaz que ezetimiba, y ésta se debería de considerar como último recurso².

 

Bibliografía

1. Kastelein JJP, Bots ML. Statin therapy with ezetimibe or niacin in high-risk patients. N Engl J Med. 2009;361:2180-83.
2. Blumenthal RS, Michos ED. The HALTS trial Halting atherosclerosis or halted too early? N Engl J Med. 2009;361:2178-80.

 

---

  > 9 INTERACCIÓN CLOPIDOGREL-INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES

Pregunta

¿La interacción farmacológica entre clopidogrel y los inhibidores de la bomba de protones (IBP) se considera un efecto de grupo?

Respuesta

Estudios recientes sugieren que el efecto antiagregante del clopidogrel puede resultar reducido por la adición de un IBP, como el omeprazol o similar, probablemente a causa del efecto inhibidor del IBP sobre el CYP2C19. Dada esta posible interacción, sería prudente reservar el uso de los IBP junto con antiagregantes para los pacientes de más riesgo, como los mayores de 70 años, con antecedente de úlcera o de hemorragia digestiva o los que reciben tratamiento con dos antiagregantes.

---

 

Resumen del artículo

Stockl KM, Le L, Zakharyan A, Harada ASM, Solow BK, Addiego JE, et al Risk of rehospitalization for patients using clopidogrel with a proton pump inhibitor.Arch Intern Med. 2010;170:704-10.

Objetivo. Análisis farmacodinámicos y estudios retrospectivos han sugerido que los IBP pueden modificar los efectos antiagregantes de clopidogrel. El objetivo de este estudio es evaluar los resultados clínicos adversos en pacientes tratados con clopidogrel y un IBP en comparación con clopidogrel solo.

Método. Estudio retrospectivo de cohortes en clientes de Medicare. Se analizaron los pacientes que fueron dados de alta del hospital tras un infarto de miocardio (IAM) o la colocación de un stent coronario y que fueron tratados con clopidogrel más un IBP (n = 1.033), así como aquellos que recibieron clopidogrel solo. Se evaluaron los reingresos por IAM o colocación de stent durante un máximo de 360 días. De manera paralela, se realizó un subanálisis con pantoprazol.

Resultados. Los pacientes que recibieron clopidogrel más un IBP tenían un riesgo un 93% mayor de rehospitalización por IAM (razón de riesgo ajustada = 1,93; IC 95%, 1,05-3,54; p = 0,03) y un riesgo un 64% mayor de rehospitalización por IAM o colocación de stent coronario [RR = 1,64 (IC 95% 1,16-2,32, p = 0,005)] que los pacientes que recibieron clopidogrel solo. Se observó un aumento del riesgo de rehospitalización por IAM o colocación de stent coronario en el subgrupo de pacientes que recibieron clopidogrel y pantoprazol [(RR = 1,91 (IC 95%, 1,19-3,06, p = 0,008)].

Conclusiones. Los pacientes que recibieron clopidogrel más un IBP tenían un riesgo significativamente mayor de rehospitalización por IAM o la colocación de stent coronario que aquellos que recibieron clopidogrel solo. Futuros ensayos clínicos y los análisis de laboratorio de las interacciones bioquímicas permitirán evaluar mejor el impacto potencial de los IBP sobre la eficacia de clopidogrel.

 

Comentario

Estos resultados contradicen las últimas advertencias de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios según la cual la restricción se limitaría al uso de omeprazol y esomeprazol¹. Según los autores de este estudio, con los datos actuales parece prudente evitar el uso concomitante de clopidogrelcon cualquiera de los IBP. En este contexto, resulta primordial valorar de manera cuidadosa la necesidad de prescribir estos fármacos de manera individualizada².

 

Bibliografía

1. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Nota informativa 2010/04, de 26 de abril de 2010: «Interacción de clopidogrel con los inhibidores de la bomba de protones: actualización de la información y recomendaciones de uso». Disponible en: http://www.aemps.es/actividad/alertas/usoHumano/seguridad/2010/NI_2010-04_clopidogrel.htm
2. Juurlink DN. Proton pump inhibitors and clopidogrel: Putting the interaction in perspective.Circulation. 2009;120:2310-2.

 

---

 > 10 CUMPLIMIENTO TERAPÉUTICO EN PACIENTES CON HIPERTENSIÓN ARTERIAL

Pregunta

¿Cuál es el grado de cumplimiento del tratamiento antihipertensivo?

Respuesta

Los resultados de este estudio sugieren que el grado de cumplimiento entre pacientes hipertensos es bajo, y que éste se asocia de manera directa a la eficacia antihipertensiva a largo plazo en términos de morbimortalidad cardiovascular.

---

 

Resumen del artículo

Mazzaglia G, Ambrosioni E, Alacqua M, Filippi A, Sessa E, Immordino V, et al. Adherence to antihypertensive medications and cardiovascular morbidity among newly diagnosed hypertensive patients. Circulation. 2009;120:1598-605.

Objetivo. La observancia por los pacientes del tratamiento antihipertensivo prescrito es baja, pero casi no hay estudios que hayan cuantificado las consecuencias de este hecho sobre los resultados de morbimortalidad cardiovascular. En este artículo se describe el análisis de un registro en Italia de casi 19.000 pacientes con hipertensión pero sin cardiopatía isquémica.

Método. Los pacientes fueron clasificados en tres categorías según la observancia (adherencia) al tratamiento prescrito:

• Alta: 8% de los pacientes.
• Intermedia: 41% de los pacientes.
• Baja: 51% de los pacientes.

Se hizo el seguimiento de los pacientes durante un promedio de 4,6 años. La observancia fue evaluada a partir de registros de prescripción según el número de días en que el paciente tenía comprimidos para tomar (es decir, puede haber sido sobrestimada).

Resultados. La diabetes (OR = 1,40), la dislipidemia (OR = 1,52), la obesidad (OR = 1,50) y, de manera algo sorprendente, recibir varios tratamientos farmacológicos (OR = 1,62) se asociaron de manera significativa a una elevada observancia. (De hecho, la presencia de comorbididad se asocia igualmente a mayor probabilidad de recibir varios tratamientos farmacológicos.)

Comparados con los pacientes con observancia baja, los que mostraron mayor adherencia presentaron un riesgo significativamente más bajo de morbimortalidad cardiovascular (HR [hazard ratio] = 0,62).

Conclusiones. Este estudio se suma a los anteriores que mostraron algo ampliamente sabido: los tratamientos antihipertensivos tienen poco efecto si no se toman de manera continuada.

 

Comentario

Alrededor de un 50% de los pacientes abandonan la toma de antihipertensivos entre 6 y 12 meses después de iniciarla. Sin embargo, es importante no olvidar que el médico tiene una parte importante de responsabilidad sobre esta cuestión; los resultados de estudios recientes indican que el médico tiene poca tendencia a ajustar el tratamiento en las visitas de seguimiento, en caso de que no se haya alcanzado el objetivo de reducción de las cifras de presión arterial¹. Se deben superar tanto la no observancia del paciente como nuestra propia «inercia terapéutica» para poder gozar de la totalidad del efecto beneficioso del tratamiento antihipertensivo.

 

Bibliografía

1. Chobanian AV. Impact of nonadherence to antihypertensive therapy. Circulation. 2009;120:1558-60.