Introducción
El proceso de la prescripción es complejo y está influido por numerosos factores, entre los que cabe destacar la información sobre medicamentos y terapéutica. La necesidad de actualización continuada es vital, tanto para los profesionales como para el propio sistema sanitario. Sin embargo, ser capaz de seleccionar la información más idónea en el proceso de prescripción no es una tarea fácil. Aunque las nuevas tecnologías pueden facilitar el acceso y la difusión de la información, resulta imprescindible seleccionar lo más relevante. Para una buena práctica de la medicina es fundamental aprender a leer la bibliografía científica de manera crítica.
Los artículos que presentamos son un intento de selección de algunos de los aspectos de mayor relevancia clínica publicados en el último año. Esta síntesis se ha realizado a partir de la base de citas bibliográficas SIETES (http://www.sietes.org/) de la Fundació Institut Català de Farmacologia.
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TRATAMIENTO PROLONGADO CON METFORMINA Y DÉFICIT DE VITAMINA B12
Pregunta
¿El tratamiento prolongado con metformina puede asociarse a un déficit de vitamina B12?
Respuesta
Los resultados de estudios recientes sugieren que el uso de metformina se asocia a una reducción significativa de las concentraciones de vitamina B12 y a un aumento del riesgo de déficit de esta vitamina, que es persistente y aumenta con el tiempo. Aunque no se conoce la magnitud del problema, estos hallazgos pueden ser relevantes para la práctica clínica.
Resumen del artículo
De Jager J, Kooy A, Lehert P, Wulffelé MG, van der Kolk J, Bets D, et al. Long term treatment with metformin in patients with type 2 diabetes and risk of vitamin B-12 deficiency: randomised placebo controlled trial. BMJ. 2010;340:1177.
Objetivo. Estudiar los efectos de la metformina sobre la incidencia de déficit en vitamina B12 (< 150 pmol/l), concentraciones bajas de vitamina B12 (150-220 pmol/l) y concentraciones de folato y de homocisteína, en pacientes con diabetes tipo 2 que reciben tratamiento con insulina.
Método. Ensayo clínico multicéntrico controlado con placebo, realizado en clínicas de atención ambulatoria de tres hospitales no universitarios en los Países Bajos. Se incluyeron 390 pacientes con diabetes de tipo 2 que recibían insulina, que fueron aleatorizados a recibir metformina (850 mg, tres veces al día) o bien placebo durante 4,3 años. La variable principal evaluada fue el cambio porcentual de los valores de concentraciones de vitamina B12, folato y homocisteína desde el inicio hasta los 4, 17, 30, 43 y 52 meses.
Resultados. En comparación con placebo, el tratamiento con metformina se asoció a una reducción promedio de la concentración de vitamina B12 y de la concentración de folato, y a un aumento de la concentración de homocisteína. Tras ajustar por índice de masa corporal (IMC) y hábito tabáquico, no se halló efecto significativo de la metformina sobre la concentración de folato. El riesgo absoluto de déficit en vitamina B12 (150 pmol/l) al final del estudio fue 7,2 puntos porcentuales más alto en el grupo metformina que en el grupo placebo. El riesgo absoluto de inducir concentraciones bajas
de vitamina B12 (150-220 pmol/l) al final del estudio fue de 11,2 puntos porcentuales más alto en el grupo metformina (intervalo de confianza [IC] 95%, 4,6 a 17,9; p=0,001), con un NNH (número necesario de personas a tratar para producir un daño) de 8,9 por 4,3 años (IC 95%, 21,7 a 5,6).
Conclusión. El tratamiento prolongado con metformina incrementa el riesgo de déficit en vitamina B12, lo que da lugar a un aumento de las concentraciones de homocisteína. El déficit en vitamina B12 se puede prevenir. Estos resultados sugieren que para los pacientes que reciben tratamiento prolongado con metformina, es recomendable la determinación de las concentraciones de vitamina B12 a intervalos regulares.
Comentario
Los resultados de este ensayo clínico muestran que los pacientes tratados con metformina presentan reducciones de las concentraciones de vitamina B12, y esta disminución aumenta con la duración del tratamiento. En estudios previos se ha sugerido que la metformina causa malabsorción de vitamina B12 y aumenta el riesgo de déficit de vitamina B121. Los autores consideran que este déficit se puede prevenir y se debería considerar hacer determinaciones regulares de las concentraciones de vitamina B12 durante el tratamiento prolongado con metformina. Sin embargo, otros autores consideran que no hay datos de que los pacientes se beneficiarían de esta vigilancia y que podría ser suficiente un consejo dietético2. Sería necesario realizar un ensayo clínico para determinar si los suplementos de vitamina B12 son eficaces en pacientes diabéticos tratados con metformina.
Bibliografía
1. Wile DJ, Toth C. Association of metformin, elevated homocysteine, and methylmalonic acid levels and clinically worsened diabetic peripheral neuropathy. Diabetes Care. 2010;33:156-61.
2. Vidal-Alaball J, Butler CC. Reduced serum vitamin B-12 in patients taking metformin. BMJ. 2010;340:1147-48.
> 2 y 3
ANTIHIPERTENSIVOS Y RIESGO DE CÁNCER
Pregunta
¿Los pacientes tratados con antihipertensivos pueden tener más riesgo de cáncer?
Respuesta
Algunos estudios sugieren que los pacientes tratados con antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA II) o con la combinación de inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina (IECA) y ARA II podrían presentar una mayor incidencia de cáncer. Hasta que no haya más datos, los ARA II se deberían reservar para los pacientes que no toleran los IECA.
Resumen del artículo
Sipahi I, Debanne SM, Rowland DY, Simon Di, Fang JC. Angiotensin-receptor blockade and risk of cancer: meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet Oncol. 2010;11:627-36.
Objetivo. Los estudios experimentales indican que el sistema renina-angiotensina, y sobre todo los receptores de tipo 1 y 2 de la ARA II, participan en la regulación de la proliferación celular, la angiogénesis y la progresión tumoral. En este estudio se evaluó si estos fármacos afectan la incidencia de cáncer, mediante un metaanálisis de ensayos clínicos controlados.
Método. Se identificaron los ensayos mediante búsquedas en Medline, Scopus (incluida Embase), el Registro Central de Ensayos Clínicos de la Colaboración Cochrane, la base de datos de revisiones sistemáticas de la Colaboración Cochrane y el sitio web de la Food and drug administration (FDA). Se incluyeron los ensayos publicados antes de noviembre de 2009, en los que por lo menos un grupo hubiera sido aleatorizado a ARA II, que el seguimiento de los pacientes hubiera durado por lo menos 1 año y que hubieran incluido por lo menos a 100 pacientes. Se pudo disponer de información sobre incidencia de cáncer (nuevo diagnóstico) para 61.590 pacientes, en 5 ensayos clínicos. También se analizaron resultados sobre tumores sólidos en 68.402 pacientes incluidos en 5 ensayos clínicos, e información sobre muerte por cáncer relativa a 93.515 pacientes en 8 ensayos.
Resultados. El telmisartán fue el ARA II objeto de estudio en 30.014 pacientes (85,7%). Los pacientes aleatorizados a recibir ARA II presentaron una incidencia de cáncer más alta que los grupos de control [riesgo relativo (RR)=1,08 (IC 95%, 1,01-1,15); p=0,016]. Cuando el análisis se limitó a los ensayos en los que la incidencia de cáncer era una variable predefinida, el riesgo también fue estadísticamente significativo. Cuando se analizó el riesgo de cada tumor sólido por separado, solamente se halló un incremento de riesgo para cáncer de pulmón. No se hallaron diferencias estadísticamente significativas en la mortalidad por cáncer. Se calcula que se debería tratar a 143 pacientes durante unos 4 años para que se produzca un nuevo caso de cáncer.
Conclusiones. Los resultados de este metaanálisis de ensayos clínicos controlados sugieren que los ARA II se asocian a un incremento modesto del riesgo de diagnóstico de nuevo cáncer. Dadas las limitaciones de los resultados disponibles, no es posible sacar conclusiones sobre el riesgo exacto de cáncer asociado a cada uno de estos fármacos. Estos resultados merecen ser investigados con mayor detalle.
Bangalore S, Kumar S, Kjeldsen SE, Makani H, Grossman E, Wetterslev J, et al. Antihypertensive drugs and risk of cancer: network meta-analyses and trial sequential analyses of 324 168 participants from randomised trials. Lancet Oncol. 2011;12:65-82.
Antecedentes. Un análisis reciente mostró que los ARA II incrementan el riesgo de cáncer. Se estudió esta posible asociación entre exposición a fármacos antihipertensivos y cáncer en un análisis detallado de los resultados de ensayos clínicos.
Método. Se realizaron metaanálisis tradicionales de comparaciones directas y de comparaciones múltiples (network meta-analyses, metaanálisis en red) y análisis secuenciales de ensayos clínicos. Se realizaron búsquedas bibliográficas en PubMed, Embase, y el Cochrane Central Register of Controlled Trialsdesde 1950, hasta agosto de 2010. Se buscaron ensayos clínicos sobre antihipertensivos (ARA II, IECA, bloqueadores betaadrenérgicos, bloqueadores de los canales de calcio y diuréticos) en los que el seguimiento hubiera sido por lo menos de 1 año. Las variables principales fueron la incidencia de cáncer y la mortalidad por cáncer.
Resultados. Se identificaron 70 ensayos clínicos controlados (148 grupos de comparación) con 324.168 participantes. En el metaanálisis en red (con un modelo de efectos fijos), frente a placebo (proporción con cáncer del 2,02%) no se hallaron diferencias en el riesgo de cáncer con los ARA II, los bloqueadores betaadrenérgicos, los bloqueadores de los canales de calcio, los diuréticos, u otros controles. Se halló un incremento del riesgo de cáncer asociado a la exposición simultánea a ARA II e IECA [odds ratio (OR)=1,14 (IC 95%, 1,02-1,28)]. No obstante, este riesgo no apareció con el modelo de efectos al azar [OR=1,15 (IC 95%, 0,92-1,38)]. No se registraron diferencias en la mortalidad por cáncer, frente a placebo.
En los metaanálisis de comparaciones directas se registraron resultados parecidos para todos los grupos de antihipertensivos, excepto un aumento del riesgo de cáncer con la combinación de ARA II IECA [OR=1,14 (IC 95%, 1,04-1,24); p=0,004] y con bloqueadores de los canales de calcio [OR=1,06 (IC 95%, 1,01-1,12); p=0,02]. Los resultados del análisis secuencial de ensayos sugieren que no hay pruebas de un incremento ni tan solo del 5-10% en términos relativos del riesgo de cáncer ni de la mortalidad por cáncer con ninguno de los grupos de antihipertensivos considerados. Sin embargo, para la combinación de ARA II IECA la curva acumulativa Z cruzó el límite preestablecido del ensayo secuencial, lo que sugiere que hay pruebas sólidas de un incremento de por lo menos un 10% en el riesgo relativo de cáncer.
Conclusiones. Este análisis rechaza un incremento relativo del 5 al 10% del riesgo de cáncer y de la mortalidad por cáncer asociado al uso de ARA II, IECA, bloqueadores betaadrenérgicos, diuréticos y bloqueadores de los canales de calcio. Sin embargo, no se puede descartar un incremento del riesgo de cáncer asociado a la combinación de ARA II IECA.
Comentario
En el 2003, en el ensayo CHARM se registró un aumento significativo del riesgo de neoplasias mortales en los tratados con candesartán, comparado con placebo1. Aunque no se conoce el mecanismo, se ha sugerido que los receptores de la ARA II estarían implicados en la regulación de la proliferación celular, la angiogénesis y el crecimiento tumoral. Aunque estos resultados no apoyan la hipótesis de que cualquiera de los grupos de antihipertensivos promueve el cáncer ni que lo proteja, los ARA II se deberían utilizar con mucha precaución y reservarlos para los pacientes que no toleran los IECA, dado que no se han mostrado más eficaces2. Además, la combinación de IECA y ARA II no se recomienda en el tratamiento a largo plazo de la hipertensión arterial3.
Bibliografía
1. Möller BH. The CHARM programme. Lancet. 2003;362:1677-78.
2. Nissen SE. Angiotensin-receptor blockers and cancer: urgent regulatory review needed. Lancet Oncol. 2010;11:605-6.
3. Lindholm LH, Carlberg B. Blood-pressure drugs and cancer: much ado about nothing? Lancet Oncol. 2011;12:6-8.
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BLOQUEADORES BETAADRENÉRGICOS EN PACIENTES CON EPOC
Pregunta
¿Se pueden utilizar los bloqueadores betaadrenérgicos en los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)?
Respuesta
Muchos pacientes con EPOC y enfermedad cardiovascular podrían requerir tratamiento con un bloqueador betaadrenérgico. Sin embargo, el temor a producir broncospasmo hace que muchos de estos pacientes no los reciban. Algunos estudios observacionales sugieren que los bloqueadores betaadrenérgicos cardioselectivos, como bisoprolol o metoprolol, se pueden utilizar en pacientes con EPOC, y su uso puede reducir los ingresos y la mortalidad.
Resumen del artículo
Rutten FH, Zuithoff NPA, Hak E, Grobbee DE, Hoes AW. b-blockers may reduce mortality and risk of exacerbations in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Arch Intern Med. 2010;170:880-87.
Antecedentes y objetivo. En pacientes con EPOC y patología cardiovascular concomitante se suele evitar el uso de bloqueadores betaadrenérgicos, por temor a los efectos adversos de estos fármacos sobre la función respiratoria. En este estudio observacional de cohortes con información electrónica procedente de 23 centros de salud en los Países Bajos se examinó el efecto de los bloqueadores betaadrenérgicos sobre la supervivencia y la incidencia de exacerbaciones.
Métodos. Se incluyó a 2.230 pacientes de 45 años o más con diagnóstico incidente o prevalente de EPOC entre 1996 y 2006. La media de edad fue de 64,8 años al comienzo del estudio; un 53% eran hombres. Durante un seguimiento medio de 7,2 años fallecieron 686 pacientes (30,8%), y 1.055 (47,3%) experimentaron por lo menos una exacerbación.
Resultados. Tras aplicación de análisis de regresión de Cox se observó que el uso de un bloqueador betaadrenérgico se asoció a una reducción de la mortalidad [RR ajustado=0,68 (IC 95%, 0,56-0,83)] y del riesgo de exacerbaciones de la EPOC [RR ajustado=0,71 (IC 95%, 0,60-0,83)]. Los análisis de subgrupos revelaron que los pacientes con EPOC pero sin patología cardiovascular clínicamente manifiesta mostraron resultados parecidos.
Conclusiones. En pacientes con EPOC el tratamiento con un bloqueador betaadrenérgico podría reducir el riesgo de exacerbaciones y mejorar la supervivencia, posiblemente como consecuencia de propiedades protectoras cardiopulmonares de estos fármacos.
Comentario
Aunque no se pueden descartar sesgos por la naturaleza observacional del estudio, estos resultados pueden tener importantes consecuencias clínicas, porque alrededor de la mitad de los ingresos hospitalarios en estos pacientes son motivados por patología cardiovascular. En un metaanálisis de ensayos clínicos se había observado que los bloqueadores betaadrenérgicos cardioselectivos son bien tolerados por pacientes con EPOC1. Algunos estudios en animales sugieren que aunque estos fármacos puedan empeorar el broncospasmo de manera inmediata, su uso crónico daría lugar a una mejoría paradójica de la respuesta bronquial, a través de una regulación de la densidad de receptores beta en el pulmón2.
Si bien los datos disponibles no dan una respuesta definitiva a esta cuestión, en parte porque los pacientes con EPOC han sido excluidos de los ensayos clínicos sobre bloqueadores betaadrenérgicos en enfermedades cardiovasculares, algunos estudios observacionales sugieren que los bloqueadores betaadrenérgicos cardioselectivos (bisoprolol o metoprolol) se pueden utilizar en pacientes con EPOC leve o moderada sin afectar a la función pulmonar ni a la respuesta a los estimulantes betaadrenérgicos3.
Bibliografía
1. Salpeter SR, Ormiston TM, Salpeter EE. Cardioselective b-blockers for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev. 2005;4:CD003566.
2. Sin DD, Man SFP. A curious case of b-blockers in chronic obstructive pulmonary disease. Arch Intern Med. 2010;170:849-50.
3. Can beta-blockers be used for people with COPD? Drug Ther Bull. 2011;49:2-5.
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INTERACCIÓN ENTRE EL TAMOXIFENO Y LOS ISRS
Pregunta
¿El tratamiento con un antidepresivo inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS) puede reducir la eficacia del tamoxifeno?
Respuesta
Los inhibidores potentes del CYP2D6, como la paroxetina o la fluoxetina, pueden reducir la metabolización del tamoxifeno a su metabolito activo. En algunos estudios observacionales se ha descrito un aumento de la recurrencia de cáncer de mama y de la mortalidad por cáncer de mama entre las mujeres tratadas con tamoxifeno y paroxetina de manera concomitante. Con los datos disponibles, se recomienda evitar el uso concomitante de tamoxifeno con antidepresivos inhibidores potentes del CYP2D6.
Resumen del artículo
Kelly CM, Juurlink DN, Gomes T, Duong-Hua M, Pritchard KI, Austin PC, Paszat LF. Selective serotonin reuptake inhibitors and breast cancer mortality in women receiving tamoxifen: a population based cohort study. BMJ. 2010;340:355.
Objetivo. Describir si algunos antidepresivos ISRS reducen la eficacia del tamoxifeno por inhibición de su activación por el CYP2D6.
Método. En este estudio de cohortes de base poblacional se incluyeron mujeres de 66 años o más tratadas con tamoxifeno por un cáncer de mama entre 1993 y 2005 que recibían tratamiento concomitante con un ISRS. Se revisó de manera retrospectiva la mortalidad por cáncer de mama tras completar el tratamiento con tamoxifeno, según la proporción del tiempo de tratamiento con tamoxifeno durante el cual se había coprescrito cada ISRS.
Resultados. De 2.430 mujeres tratadas con tamoxifeno y un ISRS, 374 (15,4%) murieron por cáncer de mama durante un seguimiento medio de 2,38 años. Tras ajustar por edad, duración del tratamiento con tamoxifeno y otros posibles factores de confusión, aumentos absolutos de 25, 50 y 75% en la proporción del tiempo en tratamiento combinado con tamoxifeno y paroxetina (un inhibidor irreversible del CYP2D6) se asociaron a incrementos del 24, 54 y 91% en la mortalidad por cáncer de mama, respectivamente (p < 0,05 para cada comparación). En cambio, no se observó riesgo con otros antidepresivos.
Conclusión. El uso de paroxetina durante el tratamiento con tamoxifeno se asocia a un incremento de la mortalidad por cáncer de mama, lo que apoya la hipótesis de que la paroxetina puede reducir o anular el efecto beneficioso del tamoxifeno en mujeres con cáncer de mama.
Comentario
Los resultados de este estudio observacional muestran que la mortalidad por cáncer de mama es más elevada en las mujeres tratadas de manera concomitante con tamoxifeno y paroxetina. Los autores sugieren que esta interacción se explicaría porque el tamoxifeno es metabolizado por el CYP2D6 y la paroxetina es un inhibidor potente de esta isoenzima. La relevancia clínica de esta interacción no es del todo conocida porque los resultados de los estudios realizados son contradictorios1. Se podría considerar cambiar a un antidepresivo con baja o nula actividad inhibidora de esta isoenzima, pero faltan datos para poder hacer recomendaciones2.
Bibliografía
1. Tamoxifène et inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 2D6: prudence. Rev Prescrire. 2011;31(329):190-2.
2. Andersohn F, Willich SN. Interaction of serotonin reuptake inhibitors with tamoxifen. BMJ. 2010;340:324-5.
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POLIFARMACIA EN PACIENTES DE EDAD AVANZADA
Pregunta
¿Cuál es la eficacia de las medidas para reducir la polifarmacia en pacientes de edad avanzada?
Respuesta
En pacientes de edad avanzada, la polifarmacia es un problema frecuente que se acompaña de una elevada morbididad. Las medidas para reducirla han mostrado mejorar el estado de salud y la calidad de vida de la población afectada. La aplicación de un algoritmo sencillo para decidir si es necesario retirar la medicación a una serie de pacientes ancianos reduce los efectos indeseados y mejora el estado global de salud.
Resumen del artículo
Garfinkel D, Mangin D. Feasibility study of a systematic approach for discontinuation of multiple medications in older adults. Addressing polypharmacy. Arch Intern Med. 2010;170:1648-54.
Objetivo. En el presente estudio se describe la factibilidad de esta estrategia en pacientes de edad avanzada no ingresados, ambulatorios.
Método. El algoritmo fue aplicado a una cohorte de 70 pacientes de edad avanzada ambulatorios para recomendar la suspensión de tratamientos farmacológicos. Se registraron las tasas de éxito de la retirada, la morbididad, la mortalidad y las modificaciones del estado de salud.
Resultado. La media de edad de los pacientes fue de 82,8 años. Presentaban 3 o más comorbilidades 43 pacientes (61%), y un 26% 5 o más. La duración media del seguimiento fue de 19 meses. Los participantes tomaban una media de 7,7 medicamentos. La aplicación del algoritmo indicó que era recomendable detener la administración de 311 medicamentos en 64 pacientes (58% de los medicamentos). De los tratamientos suspendidos, un 2% fueron reiniciados debido a reaparición de la indicación original. Si se consideraban conjuntamente la falta de consentimiento y los fracasos, se pudo retirar con éxito un 81% de los medicamentos.
Tras un seguimiento medio de 13 meses fallecieron 10 pacientes (14%), a una media de edad de 89 años. No se registraron efectos adversos ni fallecimientos atribuibles a la retirada y un 88% de los pacientes notificó una mejoría global de su estado de salud.
Conclusión. En pacientes ambulatorios de edad avanzada, es factible disminuir la carga de medicamentos. Esta herramienta podría ser útil para la realización de ensayos clínicos con elevado número de pacientes en diferentes situaciones clínicas.
Comentario
En personas de edad avanzada la polifarmacia y el mal uso de medicamentos constituyen problemas frecuentes; el uso inadecuado de medicamento está directamente relacionado con el grado de polimedicación a la que están sometidos los pacientes1,2. Además, en estos pacientes existe un mayor riesgo de experimentar efectos adversos de los tratamientos múltiples y menor probabilidad de obtener efectos beneficiosos como los que experimentan pacientes de menor edad. Se ha demostrado que el llamado algoritmo de Buena práctica paliativa geriátrica es útil para reducir la polifarmacia y mejorar las tasas de morbimortalidad en pacientes ingresados en residencias geriátricas.
Bibliografía
1. Cahir C, Fahey T, Teeling M, Teljeur C, Feely J, Bennett K. Potentially inappropriate prescribing and cost outcomes for older people: a national population study. Br J Clin Pharmacol. 2010;69:543-52.
2. Bregnhoj L, Thirstrup S, Kristensen MB, Bjerrum L, Sonne J. Combined intervention programme reduces inappropriate prescribing in elderly patients exposed to polypharmacy in primary care. Eur J Clin Pharmacol. 2009;65:199-207.
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BIFOSFONATOS Y RIESGO DE CÁNCER
Pregunta
¿Los bifosfonatos aumentan el riesgo de tumores digestivos?
Respuesta
La esofagitis es un efecto indeseado conocido para los bifosfonatos. Desde su comercialización se han notificado casos de esofagitis y de cáncer de esófago con el uso de estos fármacos. Sin embargo, aunque la esofagitis es un efecto adverso conocido, los resultados de los estudios que han analizado el riesgo de cáncer no han sido concluyentes.
Resumen del artículo
Green J, Czanner G, Reeves G, Watson J, Wise L, Beral V. Oral bisphosphonates and risk of cancer of oesophagus, stomach, and colorectum: case-control analysis within a UK primary care cohort. BMJ. 2010;341:545.
Objetivo. Examinar la hipótesis según la cual los usuarios de bifosfonatos tienen un aumento de riesgo de cáncer de esófago, pero no de cáncer gástrico ni de cáncer colorrectal.
Método. Estudio anidado de casos y controles en una cohorte de Atención Primaria (AP) de unos 6 millones de personas en el Reino Unido (General Practice Research Database [GPRD]), con información sobre prescripción de bifosfonatos recogida de manera prospectiva. Se incluyeron hombres y mujeres de 40 años o más: 2.954 con cáncer de esófago, 2.018 con cáncer gástrico y 10.641 con cáncer colorrectal, diagnosticados entre 1995 y 2005. Fueron comparados con cinco controles por cada caso, emparejados por edad, sexo, centro y tiempo de observación. Se analizaron los riesgos relativos de incidencia de cáncer invasivo de esófago, estómago y colon y recto, ajustado según hábito tabáquico, consumo de alcohol e índice de masa corporal (IMC).
Resultado: Entre las personas que habían recibido una o más prescripciones de un bifosfonato por vía oral, comparadas con las que no la habían recibido, se registró un aumento de la incidencia de cáncer de esófago [RR=1,30 (IC 95%, 1,02-1,66); p=0,02].
El riesgo de cáncer de esófago fue significativamente mayor entre las personas que habían recibido 10 o más prescripciones de bifosfonatos [RR=1,93 (IC 95%, 1,37-2,70)] que entre las que habían recibido hasta 9 prescripciones [RR=0,93 (IC 95%, 0,66-1,31)]. También se apreció un riesgo mayor en las personas que los habían recibido durante más de 3 años.
El riesgo de cáncer de esófago no fue significativamente diferente según el fármaco, y el riesgo entre las personas que habían recibido 10 o más prescripciones no varió según la edad, el consumo de tabaco o de alcohol o el IMC ni tampoco según el diagnóstico de osteoporosis, fractura o enfermedad gastrointestinal. Tampoco varió según la exposición simultánea a antiácidos, antiinflamatorios no esteroideos (AINE), ni corticoides. No se observó asociación de la prescripción de bifosfonatos con el riesgo de cáncer gástrico o colorrectal.
Conclusión. Según los autores, con 10 o más prescripciones de bifosfonatos por vía oral o con prescripciones a lo largo de unos 5 años aumenta el riesgo de cáncer de esófago. En Europa y en Norteamérica la incidencia de cáncer de esófago entre 60 y 79 años es típicamente de 1 por 1.000 personas durante 5 años, y se calcula que esta incidencia aumentaría a alrededor de 2 por 1.000 con la exposición durante 5 años a un bifosfonato administrado por vía oral.
Cardwell CR, Abnet CC, Cantwell MM, Murray LJ. Exposure to oral bisphosphonates and risk of esophageal cancer. JAMA. 2010;304:657-63.
Objetivo. Establecer la asociación entre uso de bifosfonatos y cáncer de esófago.
Método. Los autores diseñaron un estudio observacional a partir de los datos de la base británica GPRD para analizar la asociación con cáncer de esófago y gástrico en usuarios de bifosfonatos orales entre enero de 1996 y diciembre de 2006.
El seguimiento medio fue de 4,5 y 4,4 años, en la cohorte tratada con bifosfonatos y la cohorte de control, respectivamente. Si se excluye a los pacientes que habían recibido el tratamiento menos de 6 meses, se incluyeron en el análisis 41.826 usuarios en cada cohorte.
Resultados. La incidencia de cáncer esofágico y gástrico combinada fue de 0,7 por 1.000 persona años. No se observaron diferencias entre cáncer de esófago y estómago combinados y uso de cualquier bifosfonato o no uso. Tampoco se observaron diferencias en función de la duración del tratamiento [HR=0,96 (IC 95% 0,74-1,25)].
Comentario
Desde la comercialización de alendronato en octubre de 1995 hasta mediados de mayo de 2008, la Food and Drug Administration (FDA) ha recibido 23 notificaciones de cáncer de esófago en pacientes tratados con este fármaco. En 21 consta como fármaco sospechoso y en otros dos como acompañante del sospechoso. Los bifosfonatos administrados por vía oral pueden dar lugar a esofagitis. Se ha identificado la presencia de material cristalino similar a comprimidos de alendronato triturados en muestras de biopsia de pacientes con esofagitis erosiva, y se han registrado alteraciones mucosas en algunos de estos pacientes, lo que sugiere la posibilidad de efecto carcinogénico1. Ante los resultados contradictorios de los estudios, la duda sobre la toxicidad con estos fármacos se añade a otros riesgos ya conocidos y obliga a considerar de manera cuidadosa su relación riesgo/beneficio antes de prescribirlos2.
Bibliografía
1. Wysowski DK. Reports of esophageal cancer with oral bisphosphonate use. N Engl J Med. 2009;360:89-90.
2. Wysowski DK. Oral bisphosphonates and oesophageal cancer. BMJ. 2010;341:516-7.
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EFICACIA DEL ÁCIDO ACETILSALICÍLICO EN LA PREVENCIÓN DEL CÁNCER COLORRECTAL
Pregunta
¿Cuál es la eficacia del ácido acetilsalicílico en la prevención del cáncer colorrectal?
Respuesta
El uso de ácido acetilsalicílico (AAS) durante 5 años o más reduce el riesgo subsiguiente de cáncer de colon. Algunos datos indican que el AAS también podría prevenir otros tipos de cáncer, sobre todo gastrointestinales; no obstante, no hay pruebas de este efecto preventivo. Además, sus efectos indeseados limitan su potencial en la prevención a largo plazo. Tampoco se conoce bien la efectividad de dosis bajas.
Resumen del artículo
Rothwell PM, Wilson M, Elwin C-E, Norrving B, Algra A, Warlow CP, et al. Long-term effect of aspirin on colorectal cancer incidence and mortality. 20-year follow-up of five randomised trials. Lancet. 2010;376:1741-50.
Objetivo. Analizar los efectos del AAS sobre la incidencia y la mortalidad por cáncer colorrectal, y su asociación con la dosis, la duración del tratamiento y la localización del tumor.
Método. Los autores realizaron un seguimiento a 20 años de 4 ensayos clínicos en prevención primaria y secundaria, y en diferentes dosis, y realizaron un análisis de datos individuales para evaluar dicha asociación.
Resultados. En los 4 ensayos comparativos entre AAS y un control se observaron 391 (2,8%) casos de cáncer colorrectal de los 14.033 pacientes seguidos durante 18,3 años. La asignación a AAS redujo el riesgo de nuevos tumores de colon con un HR=0,76 (IC 95% 0,60-0,96) para incidencia y un HR=0,65 (IC 95% 0,48-0,88) para mortalidad. No se observó reducción significativa de los tumores de recto. El análisis por localización mostró una reducción del riesgo de cáncer de colon proximal, pero no distal. La duración del tratamiento también se asoció de manera directa a la reducción del riesgo: un tratamiento de 5 años redujo el riesgo de cáncer de colon proximal en un 70% y también de recto. No hubo aumento del efecto con dosis más altas.
Conclusiones. Estos resultados indican que la ingesta de AAS durante varios años, a una dosis de como mínimo 75 mg/día, reduce la incidencia y la mortalidad por cáncer colorrectal. El beneficio es mayor en tumores de colon proximal, los cuales, por otro lado, ya son susceptibles de cribado mediante sigmoidoscopia y colonoscopia.
Rothwell PM, Fowkes FGR, Belch JFF, Ogawa H, Warlow CP, Meade TW. Effect of daily aspirin on long-term risk of death due to cancer: analysis of individual patient data from randomised trials. Lancet. 2010;377:31-41.
Objetivo. Se realizó un análisis de la mortalidad por cáncer en pacientes que participaban o habían participado en ensayos clínicos sobre AAS en prevención cardiovascular.
Métodos. Con el fin de determinar el efecto de distribuir aleatoriamente a AAS sobre el riesgo de morir por cáncer, se usaron datos individuales de los pacientes participantes en todos los ensayos clínicos incluidos, en los que se comparó AAS con no AAS, con una duración promedio planificada de por lo menos 4 años. Para tres grandes ensayos realizados en el Reino Unido, se examinó información de certificados de defunción y registros de cáncer para examinar lo ocurrido después de la finalización de los ensayos.
Resultados. En ocho ensayos que cumplían los criterios de inclusión (25.570 pacientes, 674 muertes por cáncer), la aleatorización a AAS redujo la mortalidad por cáncer en un 21% [OR=0,79 (IC 95%, 0,68-0,92); p=0,003].
Cuando se analizaron los datos individuales de los pacientes participantes, que fueron accesibles para 7 ensayos (23.535 pacientes, 657 muertes por cáncer), el efecto beneficioso preventivo sólo se manifestó después de 5 años de exposición diaria al AAS [HR para todos los tipos de cáncer=0,66 (IC 95%, 0,50-0,87); HR para los gastrointestinales=0,46 (IC 95%, 0,27-0,77); ambas p=0,003].
El riesgo de muerte por cáncer al cabo de 20 años (1.634 muertes en 12.659 pacientes en 3 ensayos) se mantuvo más bajo en los grupos aleatorizados a AAS que en los grupos de control; este efecto aumentó a medida que se incrementaba la duración planificada del ensayo.
Además, no se observó que el AAS tuviera un efecto significativo sobre el riesgo de muerte por cáncer de páncreas, próstata, vejiga, riñón, cerebro o hematológico.
El período de latencia antes de que se pudiera observar un efecto sobre la mortalidad fue de unos 5 años para los cánceres de esófago, páncreas, cerebral y de pulmón, pero más largo para los de estómago, colorrectal y de próstata. Para los cánceres de pulmón y esófago el efecto beneficioso se limitó a los adenocarcinomas.
El efecto preventivo del AAS no mostró relación con la dosis de AAS (a partir de 75 mg/día), el sexo, ni el hábito de fumar, pero aumentó con la edad, de modo que a partir de 65 años de edad la reducción absoluta del riesgo a 20 años alcanzó el 7,08% (IC 95%, 2,42-11,74).
Conclusiones. La toma diaria de AAS redujo la mortalidad por varios cánceres frecuentes durante y después de los ensayos. Este efecto beneficioso aumentó con la duración del tratamiento y fue consistente en los subgrupos de personas participantes en los ensayos (por sexo, edad, hábito tabáquico, etc.). Estos resultados tienen implicaciones sobre el contenido de las guías de práctica clínica sobre uso de AAS y para la comprensión de la carcinogénesis y su susceptibilidad a las intervenciones farmacológicas.
Comentario
Los estudios previos publicados habían evaluado la incidencia de adenomas colorrectales en pacientes de riesgo, pero no se disponía de datos en prevención primaria del cáncer colorrectal. Con estos resultados es necesario establecer, a partir de estudios específicamente diseñados, la eficacia del AAS en dosis menores o administrado con una menor frecuencia1.
A pesar de las limitaciones de estos estudios, parece confirmarse un cierto efecto protector a largo plazo, efecto que se manifiesta especialmente en poblaciones susceptibles y que podría suponer un paso en la consideración por parte de los clínicos, de incluir el AAS en el tratamiento preventivo de los pacientes de mayor riesgo2.
Bibliografía
1. Flossmann E, Rothwell PM, on behalf of the British Doctors Aspirin Trial and the UK-TIA Aspirin Trial. Effect of aspirin on long-term risk of colorectal cancer: consistent evidence from randomised and observational studies. Lancet. 2007;369:1603-1.
2. Benamouzig R, Uzzan B. Aspirin to prevent colorectal cancer: time to act? Lancet. 2010;376:1713-4.
Manuel Jesus 06-09-11
Muy interesante.Animo a seguir con selección de artículos de este tipo. Enhorabuena a los Dres. Bosch y Llop.