Fármacos indicados para un problema para el que no fueron diseñados
Desde la segunda mitad del siglo xx, la búsqueda de principios activos eficaces en la patología humana viene dirigida por un mejor conocimiento de la fisiología. La búsqueda de objetivos concretos: receptores, enzimas, sustancias que actúan como transmisores, pasos metabólicos conocidos... ha servido para diseñar fármacos eficaces y seguros. Pero, en la historia farmacoterapéutica moderna también tenemos elementos de sorpresa y de hallazgos inesperados. Nos encontramos con que un efecto adverso es reconvertido a terapéutico o que una acción concreta del fármaco para una enfermedad sea aprovechada para ser utilizada en una patología alejada de la original. Tenemos ejemplos como la finasterida (de la hipertrofia prostática benigna a la alopecia androgénica); el sildenafilo (de la hipertensión pulmonar a la disfunción eréctil); la semaglutida (de la diabetes del adulto a la obesidad sin diabetes) o la más extravagante: el bimatoprost (del glaucoma al crecimiento de las pestañas).
Sirva esta introducción para acercarnos al fenómeno de la sorpresa y que nos trae al tema desarrollado en este artículo: una nueva indicación en el uso de un anticuerpo monoclonal humanizado que se une al péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) para mejorar el rendimiento global de los jugadores de e-sports, una auténtica sorpresa pero que abre un nuevo horizonte terapéutico recreativo. Igual que tenemos cannabis de uso medicinal y cannabis de uso recreativo, ¿por qué no desarrollar anticuerpos monoclonales de uso recreativo? Y además con un efecto prolongado mediante una inyección mensual.
Otakusumab (AKIHABARA™)
Otakusumab es un anticuerpo monoclonal humanizado (IgG4) que se une al péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP). El receptor del CGRP está localizado en lugares que son relevantes en la fisiopatología de la migraña, tales como el ganglio del trigémino. El CGRP es un neuropéptido que, además de modular señales nociceptivas, es un vasodilatador que se asocia a la migraña. El otakusumab se une al CGRP e inhibe su función. La inhibición de los efectos del CGRP podría, teóricamente, atenuar la vasodilatación compensatoria en situaciones de isquemia y actuar de forma preventiva de las crisis de migraña. Como vemos, es un fármaco desarrollado, dentro de las nuevas líneas de actuación sobre migraña, tanto preventivas como en crisis aguda, de la misma forma que eptinezumab, galcanezumab, erenumab y fremanezumab. Asimismo, rimegepant (antagonista del receptor del CGRP por vía oral) se añade a las recientes novedades en el abordaje de la migraña.
En dicho ensayo clínico, otakusumab demostró ser útil en la prevención de la intensidad y el número de crisis de migraña en un amplio abanico de pacientes estudiados. Desde los 14 años hasta los 90 años, tanto en hombres como mujeres y con diferentes desencadenantes: los más comunes estrés, menstruación, junto con una amplia miscelánea donde se incluían los motivados por la exposición a pantallas electrónicas. Podríamos pensar que este nuevo anticuerpo monoclonal, al no ser el primero de su categoría, era solamente me too. Sin embargo, al realizar un subanálisis de los distintos grupos de pacientes aparecía una sorpresa inesperada: dentro de la clasificación de los desencadenantes de la migraña, el subgrupo que reconocía jugar de forma regular a videojuegos o bien competía en torneos de e-sports, presentaba un incremento subjetivo del rendimiento. No solo no aparecían efectos adversos posibles sobre el sistema nervioso central, sino que referían un sorprendente aumento de la concentración, la capacidad para la resolución de problemas, una especie de «realidad aumentada» que incrementaba su capacidad de juego. Estos hallazgos se desarrollaron descriptivamente en el siguiente artículo:
La migraña inducida por la exposición continuada a las pantallas de teléfono, ordenador o smart TV es una patología cada vez más reconocida y frecuente. Se estima que el 25% de las personas que desarrollan actividades laborales y de ocio frente a pantallas presentan episodios de cefalea tensional y migraña. Es reconocida la asociación producida con un incremento de la frecuencia e intensidad de la migraña en los pacientes expuestos.
En los últimos años, el desarrollo de los videojuegos de todo tipo y dirigidos a todas las edades ha sido espectacular. Desde su utilización en la infancia para permitir a los padres tener una conversación tranquila en casa y restaurantes, adolescentes que se aíslan para dedicar horas y horas a su único interés, sin olvidarnos de los adultos hartos de su trabajo y de su familia que se escapan en cuanto pueden a dedicar su tiempo al ocio que aprendieron de adolescentes y que es difícil de olvidar. Y como un fenómeno nuevo, personas mayores de 60 años que ya pasaron la mitad de su vida usando pantallas y han descubierto que los videojuegos adaptados a su deterioro cognitivo son también divertidos. En este grupo, infrarrepresentados por la edad en la mayoría de los ensayos clínicos de todo tipo, el famoso videojuego «Siguelabolita™» ha supuesto un éxito para el entrenamiento diario de miles de personas en su versión en línea con otros jugadores o la versión para descarga gratuita patrocinada por las autoridades sanitarias de nuestro país. Todos estos perfiles son ya mayoritarios en nuestra sociedad que usa cada vez más los videojuegos. Alrededor del 18% de las mujeres y el 7% de los hombres españoles sufren migraña y dentro de ese porcentaje tan relevante tenemos cada vez más jugadores de e-sports. En los criterios de inclusión del ensayo OTAKU se incluían perfiles de uso de pantalla como desencadenantes de crisis migrañosa y dentro de las distintas opciones, jugadores de e-sports. Con objeto de confirmar y valorar este efecto, y asimismo, en la búsqueda de una nueva indicación recreacional para este medicamento que pudiera ser valorado y aprobado por las agencias regulatorias se diseñó un nuevo ensayo clínico aleatorizado específico.
Otakusumab ¿un anticuerpo monoclonal de uso recreacional?
Antes de entrar a comentar los resultados, me gustaría ampliar el concepto «recreacional» de un medicamento indicado para un problema concreto de salud, y en este caso aparentemente más chocante de un anticuerpo monoclonal. A lo largo del siglo xxi, el desarrollo de nuevas moléculas se han centrado en dos tareas. La primera, la fundamental, nuevos fármacos que mejoren la vida de las personas enfermas, si puede ser curándolas y si no, cronificando en niveles aceptables la enfermedad (oncología, riesgo cardiovascular, depresión, ansiedad, etc.). Segunda, aportar herramientas que generen «felicidad». Suena frívolo pero no lo es. Si nos alejamos del alcohol y de las drogas ilegales ampliamente usadas, la industria farmacéutica tiene ante sí un gran reto: diseñar y fabricar medicamentos que aporten habilidades y satisfacciones a la población sin incluir en riesgos que anularían sus beneficios individuales y sociales. Por ello, investigar un fármaco de perfil beneficio/riesgo conocido y correcto para un uso «recreacional» cumple con las expectativas éticas actuales.
Para las personas ajenas al mundo de los e-sports, estos se definen como las competiciones, periódicas o puntuales, donde los jugadores (gamers) compiten en diferentes videojuegos como: League of Legend (LoL), Overwatch, Fortnite, Call of Duty o EA Sports FC 24 entre los más populares, para conseguir tanto premios económicos como reconocimiento social. Estas competiciones son las que podemos definir como e-sports. García-Lanzo (2021) los define como «competiciones organizadas de un conjunto de videojuegos, en las que distintos jugadores, por equipos o en solitario, formando parte de un club o no, compiten en igualdad de condiciones, de manera presencial u online, con el objetivo de ponerse a prueba con otros contrincantes y obtener una recompensa, ya sea económica o de reconocimiento». Los jugadores de videojuegos y específicamente los jugadores profesionales de e-sports presentan unas características psicológicas específicas para destacar en dicho trabajo: agudeza visual, rapidez de reflejos, movilidad manual incrementada y una autoestima que precisa de la victoria constante.
Para la elección de los jugadores a estudio, se excluyeron los noob o newbies, es decir novatos, y se clasificaron en dos grupos: hardcore gamer, professional gamer usando la terminología habitual en estos grupos. Se distribuyeron en grupos homogéneos que permitieran el estudio de subgrupos según la intensidad de su dedicación a los juegos. Tras una selección de 863 candidatos y la exclusión de 38 individuos por distintas patologías o tratamiento que introdujeran factores de confusión, se adjudicaron 412 al grupo otakusumab y 413 al placebo, y posteriormente dos grupos de 275 con una distribución de un 65% hombres y un 35% mujeres. Se usaron 45 mg de otakusumab SC mensuales versus placebo en distribución 1:1 para otakusumab y placebo en cada uno de los dos grupos según la intensidad de dedicación al juego.
Se aplicó el tratamiento durante 12 meses evaluándose los siguientes criterios:
- Puntuaciones globales alcanzadas en las distintas competiciones.
- Puntuación alcanzada en diferentes test para medir la agudeza visual, la rapidez de reflejos físicos y de respuesta verbal y la movilidad manual mediante diferentes mediciones de fuerza y respuesta electromiográfica (objetivo compuesto).
- Percepción subjetiva de autoestima mediante el test de Rosemberg.
Los resultados los expresaron en las siguientes figuras:
El perfil de seguridad es otro de los puntos fuertes demostrados en este ensayo clínico. Realmente, hace muchos años que no veía un listado de efectos adversos más escueto: solamente aparecen el dolor y la irritación en el punto de inyección. En todos los anticuerpos monoclonales se han evaluado con especial atención las modificaciones inmunitarias, en este caso, nada de nada. Increíble pero cierto.
Resumen del perfil de seguridad
Las únicas reacciones adversas asociadas con inclisiran fueron reacciones al punto de inyección (8,2%)
Lista de reacciones adversas
Las reacciones adversas se presentan por clase de órgano del sistema (tabla 1). Las categorías de frecuencia se definen como: muy común (≥ 1/10); común (1/100 a <1/10); poco común (≥1/1.000 a <1/100); excepcional (≥1/10.000 a <1/1.000); muy excepcional (<1/10.000) y no conocido (no se puede estimar con los datos presentes).
Reacciones adversas al punto de inyección
Las reacciones adversas al punto de inyección son de 8,2% y 1,8% en los pacientes del otakusumab y el placebo respectivamente, en los estudios cruciales. La proporción de los pacientes que no acabó el tratamiento debido a las reacciones adversas al punto de inyección fueron de 0,2% y 0,0%, respectivamente. Todas estas reacciones adversas fueron leves o de gravedad moderada, pasajeras y resueltas sin secuelas. Las reacciones adversas más frecuentes al punto de inyección en pacientes tratados con otakusumab fueron: reacción al punto de inyección (3,1%), dolor en el punto de inyección (2,2%), eritema en el punto de inyección (1,6%), y erupción en el punto de inyección (0,7%).
Otakusumab. Un nuevo camino de posibilidades globales
Con los datos presentados, podemos observar que todas las áreas de evaluación prefijadas alcanzaron una clara mejoría. Llama la atención el incremento del rendimiento competitivo. Las características de los e-sports que requieren rapidez de procesamiento y agilidad manual permiten que el estudio del potencial futuro de otakusumab, un anticuerpo monoclonal de acción sobre el péptido del gen relacionado con la calcitonina (CGRP9), sea muy amplio y para un numeroso espectro de indicaciones.
El camino iniciado en el planteamiento de los anticuerpos monoclonales recreacionales es una vía novedosa para incrementar el potencial del cerebro humano en muchos campos.
Podríamos listar un número de los prioritarios:
- Ámbito militar: potenciación de las cualidades de combate de la infantería pero también, de los servicios de inteligencia e incluso de los oficiales para la toma de decisiones más adecuada.
- Ámbito laboral: ¿qué tipo de trabajo no se podría beneficiar de una mejora global en el ejercicio de tareas y de la autoestima de sus usuarios? Sin ser modestos, todos.
- Ámbito meramente recreativo y deportivo: los e-sports serían un primer paso para todo tipo de deporte, incluidos los físicos, desde la halterofilia (sufrir más allá de tus capacidades) hasta el tenis (todos pueden ser un Nadal que lucha hasta el final). Disfrutar de cualquier actividad con tu capacidad físico-mental aumentada sería apasionante.
- Ámbito sanitario: no solo pacientes, médicos exhaustos por las largas guardias, médicos de familia saturados y sobrecargados en consultas infinitas. Cualquier trabajador sanitario en cualquier lugar podría salir beneficiado.
Ciertamente, suena quizás demasiado ambicioso y hay que ir paso a paso con ensayos clínicos ad hoc para conseguir la aprobación de las autoridades regulatorias.
Las sorpresas en investigación no ocurren frecuentemente, el desarrollo de una nueva molécula es un lento camino con objetivos concretos. El salto de una indicación a otra inesperada no es habitual, en este caso va a suponer un cambio de paradigma para la industria farmacéutica y para la sociedad.
¡Podemos ser mejores y ahora sabemos cómo hacerlo!
Dan 29-12-23
Artista!