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A propósito de un caso
Leishmaniasis
Mar Noguerol Álvarez
Especialista en Medicina Familiar y Comunitaria
CS Cuzco. Fuenlabrada. Madrid
Pilar Aparicio Azcárraga
Especialista en Medicina Familiar y Comunitaria
Centro Nacional de Medicina Tropical. Instituto de Salud Carlos III
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Caso clínico
Mujer de 70 años que consulta por la aparición de una pápula en la frente, algo pruriginosa, que sigue creciendo y a la que se van añadiendo lesiones similares en su periferia, pese al tratamiento empírico con corticoides, sin sospecha diagnóstica (figura 1). Remitida al servicio de Dermatología como placa eritematopapulosa, la biopsia de la lesión demuestra una dermatitis granulomatosa no necrotizante. La reacción en cadena de la polimerasa (PCR) diagnostica una leishmaniasis cutánea (LC). La petición de dicha prueba está justificada por la existencia de un brote epidémico con una agregación excepcional de casos viscerales y cutáneos en el municipio de Fuenlabrada.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Puntos clave

  • La leishmaniasis es una enfermedad infecciosa parasitaria, endémica en España, y con amplia extensión universal.
  • Cursa frecuentemente con brotes epidémicos relacionados con desnutrición, cambios poblacionales o medioambientales.
  • En la cuenca mediterránea la especie patógena es L. infantum, el reservorio habitual es el perro y el vector, el flebótomo.
  • Las dos formas clínicas que produce L. infantum son la enfermedad cutánea y la visceral, pudiéndose dar casos menos frecuentes de afectación ganglionar exclusiva, y otras formas en inmunodeprimidos.
  • La leishmaniasis visceral (LV) se manifiesta por fiebre sin focalidad aparente de duración intermedia y bien tolerada al inicio, el hallazgo de esplenomegalia y pancitopenia.
  • La lesión clásica en la LC es la aparición de una pápula o nódulo que evolucionan con ulceración y costra central, aunque puede haber una gran variedad de presentaciones clínicas.
  • La LC por L. infantum suele tener un curso benigno y autolimitado, pero puede producir cicatrices antiestéticas o limitantes.
  • El diagnóstico debe demostrar la presencia del parásito en los tejidos por visualización directa, cultivo o PCR, aunque en la LV se considera diagnóstica también una serología positiva, si la clínica es compatible y persistente.
  • El diagnóstico y el tratamiento son hospitalarios, por lo que los pacientes deben ser derivados y, en situación de brote, mantener una adecuada coordinación con atención especializada.

El problema en nuestro medio

La leishmaniasis, enfermedad parasitaria protozoaria, está caracterizada por su diversidad y complejidad1. La gran variabilidad de especies del protozoo, su adaptación a multitud de reservorios y su transmisión por múltiples especies del vector hacen que la enfermedad afecte a zonas extensas del planeta, entre ellas toda el área mediterránea europea2.

 

En el mundo se calcula que unos 12 millones de personas sufren leishmaniasis, y que cada año hay 2 millones de nuevos casos, 500.000 de ellos de LV. Cada año mueren, al menos, 50.000 personas de leishmaniasis, la segunda causa parasitaria de muerte tras la malaria. Para la Organización Mundial de la Salud (OMS), se encuentra entre las enfermedades desatendidas: infraestimada, infratratada, abandonada3.

 

Las zonas de mayor prevalencia de LV son Sudán y Etiopía, en el este africano y el estado de Bihar en la India. Junto con Bangladesh, Nepal y Brasil, concentran el 90% de los casos4 (figura 2).

Las formas cutáneas se dan, en un 90%, en Afganistán, Arabia Saudí, Irán, Siria, Brasil y Perú. Las mucocutáneas se concentran, en el 90%, en Bolivia, Brasil y Perú5 (figura 3).

Además, cursa con brotes epidémicos relacionados con situaciones de desnutrición, guerras o cambios medioambientales.

 

En España, es una enfermedad endémica de declaración obligatoria, habiéndose mantenido una media de 100 a 120 casos declarados por año, excepto en la década de 1990 en que se elevaron las tasas de la enfermedad, asociadas a la inmunodepresión por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)6. Los datos relativos a las hospitalizaciones por la enfermedad en España7 se pueden ver en la figura 4.  

 

En la última década, en toda la Comunidad Autónoma de Madrid, no se habían superado los 25 casos ningún año, con una tasa de incidencia en el año 2008 de 0,26 y en el 2009, de 0,23 cada 100.000 habitantes. En 2010 y en 2011 la tasa de incidencia acumulada anual en Fuenlabrada ha ascendido a 42,45/100.000 habitantes.

 

Desde julio de 2009 hasta junio de 2012, han sido 321 los casos registrados en 4 municipios limítrofes (Fuenlabrada con 268 casos, Leganés con 31, Getafe con 17, Humanes con 5), que agrupan una población de unos 600.000 habitantes. Distribuidos por años, los casos han sido: 5 en 2009, 96 en 2010, 175 en 2011 y 45 hasta el 6 de junio de 2012.

 

En total, 127 pacientes han tenido una LV y 194 una LC (figura 5).

  

 

Esto ha llevado a la definición de la situación como de brote comunitario en pacientes mayoritariamente inmunocompetentes, en la zona sur de Madrid, centrado en el norte de un municipio (Fuenlabrada) donde ha habido cambios medioambientales importantes que coinciden con la génesis del brote, destacando una superpoblación de liebres concentrada en un espacio protegido de reciente creación; a la vez que la detección de densidades muy elevadas del vector.

 

Sin embargo, no se detectó un aumento proporcional de la prevalencia de enfermedad o infección en el reservorio tradicional, el perro8.

 

Este hecho, sumado al hallazgo de liebres infectadas en zonas colindantes a la población afectada, y de que estas han sido capaces de infectar a los flebótomos, hace que se las pueda considerar al menos como reservorios secundarios, lo que sugiere la existencia de un ciclo de transmisión silvestre ligado a la periferia urbana, no descrito hasta ahora en España9.

 

¿Qué es la leishmaniasis?

La leishmaniasis es una enfermedad compleja en su transmisión y control10, producida por protozoos del género Leishmania, y concretamente en nuestro medio por Leishmania infantum, con un ciclo biológico que precisa de un reservorio mamífero, de cuya sangre se alimenta la hembra del vector, contrayendo la forma amastigote del parásito, y transformándola en su tubo digestivo en otra forma flagelada o promastigote, que a su vez es inoculada al huésped humano en una nueva picadura (figura 6).

En el cuerpo humano se comporta como parásito intracelular tras volver a su forma amastigote (que se puede observar bajo microscopia óptica en tejidos) y se disemina a través del sistema vascular y linfático, infectando y replicándose en el interior de monocitos y macrófagos del sistema reticuloendotelial.

 

El estado de inmunodepresión y la colonización del tejido medular producen pancitopenia, esplenomegalia, fiebre y progresiva caquexia y otras manifestaciones clínicas menos frecuentes.

 

Hay varias especies del parásito, cada una de ellas relacionada a su vez con diferentes formas clínicas. En África y el subcontinente asiático se trata de Leishmania donovani, que produce formas viscerales y post-kala azar, cuya transmisión es mayoritariamente antroponótica (reservorio humano); y de Leishmania major y L. tropica con formas cutáneas. En la cuenca mediterránea la especie es L. infantum, que causa formas viscerales y cutáneas. En el Nuevo Mundo hay multitud de especies que producen formas cutáneas y mucocutáneas, y viscerales por L. chagasi.

 

¿Cómo se produce la infección en el hombre?

El hombre sufre la picadura del vector, la hembra del flebótomo o mosca de la arena, que a su vez ha contraído el parásito al picar a un mamífero que actúa como reservorio, que en nuestro medio tradicionalmente es el perro, aunque en el mundo son multitud los mamíferos descritos como reservorios, huéspedes menores o accidentales. En la transmisión antroponótica, es el hombre el reservorio. Se han descrito casos excepcionales de transmisión sexual, por transfusión y congénita, y también se  ha demostrado en España la transmisión del parásito sin mediación de vector, a través de jeringas contaminadas, en usuarios de drogas por vía parenteral11.

 

En el tubo digestivo del vector, el protozoo cambia de su forma intracelular o amastigote a una forma flagelada o promastigote, y en ella pasa a su vez al huésped humano. Puede permanecer en la piel dando las formas cutáneas, o progresar a la circulación general, colonizando tejido linfático y produciendo formas intermedias como las que se han dado en el brote de la zona sur de Madrid, con manifestación exclusivamente ganglionar localizada, no descritas apenas para L. infantum; o las formas viscerales clásicas, con compromiso sistémico grave para el huésped. El parásito intracelular se encuentra en su forma amastigote, y puede ser identificado en los tejidos.

 

También conocemos que la prevalencia de infección latente sin enfermedad clínicamente manifiesta es elevada, como han demostrado algunos estudios poblacionales12,13.

 

¿Por qué se dan varias formas clínicas?

Además del dermotropismo o viscerotropismo propio de cada especie de leishmania, que condiciona el hecho de que cada una produzca determinadas formas clínicas, se sabe que los mecanismos inmunitarios del huésped contribuyen a que permanezca asintomático o desarrolle las distintas formas clínicas10.

 

El control de la leishmania en el interior del huésped está mediado por la respuesta inmunitaria innata y adaptativa.

 

La respuesta inmunitaria por CD4 específicos tipo Th1 o Th2 del huésped parece ser determinante.

 

En la de tipo Th2, de predominio humoral, se producen abundantes interleucinas (IL-10 e IL-4), y se activan linfocitos B que producen inmunoglobulinas, inefectivas para controlar la infección intracelular, por lo que la serología refleja titulaciones elevadas de anticuerpos, y elevación de los reactantes de fase aguda, con afectación grave que compromete la vida del paciente. Se observa en la médula ósea y sobre todo en el bazo, no controla la infección y actúa como reservorio de leishmanias14.

 

En la respuesta tipo Th1, de predominio celular, se produce IL-2, IL-12, interferón gamma (IFN-g), factor de necrosis tumoral (FNT) y escaso número de anticuerpos, y se activan linfocitos citotóxicos, siendo más efectiva para controlar localmente la infección y detener su progresión. Piel, ganglio e hígado tienen esta respuesta, siendo habitual encontrar granulomas y pocas leishmanias, serologías normales o en títulos bajos, y reactantes de fase aguda normales o bajos. Al ser la respuesta predominante en las formas cutáneas, la serología es poco útil en ellas.

 

¿Qué síntomas clínicos produce la forma visceral?

La LV se caracteriza por fiebre, pancitopenia y esplenomegalia. El período de incubación puede variar desde 10 díashasta 1-2 años, y el inicio de la enfermedad suele ser gradual. Las manifestaciones clínicas, además de fiebre de duración intermedia o prolongada e irregular, son: malestar general, escalofríos, pérdida de peso, anorexia y dolor en el hipocondrio izquierdo. Puede haber también diarreas, vómitos o cefalea. Los hallazgos analíticos fundamentales son pancitopenia e hipergammaglobulinemia con hipoalbuminemia. Además, se produce una importante elevación de los reactantes de fase aguda, y  en el brote español actual son particularmente llamativas las elevadas cifras de ferritina. En la exploración hay esplenomegalia no dolorosa, con o sin hepatomegalia, y puede haber adenopatías, que pueden ser la única manifestación clínica, como en varios casos en el brote actual en España.

 

¿Qué lesiones presenta la forma cutánea?

La LC puede dar formas clínicas muy variadas (aguda, crónica, difusa o diseminada), y la llamada post-kala azar tras una LV por L. donovani supuestamente curada, además de las formas mucocutáneas. Estas dos últimas, en España, se dan solo asociadas a VIH, con un período de incubación más breve, generalmente entre 1 semana y 3 meses. La lesión característica descrita para L. infantum es la de una pápula o nódulo en el lugar de inoculación que crece lentamente y puede desarrollar una costra central que puede caerse y exponer una úlcera con un margen elevado y una induración circundante. Puede curar gradualmente en meses o años, y dejar una cicatriz deprimida con la pigmentación alterada.

 

Puede ser una lesión única o múltiple, y afectar a zonas contiguas o distantes entre sí. El brote español se ha caracterizado por el polimorfismo de las lesiones, con predominio de las pápulas/placas eritematosas sin costra con o sin descamación, seguido por las pápulas/nódulos eritematosos con costra. Además, se han observado formas atípicas: pápulas eritematoanaranjadas, pápula/placa eritematosa erosiva, placa eritematosa con/sin costra, pápula eritematomarronácea, pápula color piel normal, pápula eritematosa con erosión central y pápula eritematosa sin costra. La localización predominante en este brote ha sido en las extremidades superiores e inferiores y la mayoría de los pacientes presentaba lesiones múltiples, en muchos casos alejadas entre sí (figura 7).

 

¿Con qué entidades habría que hacer un diagnóstico diferencial en cada caso?

El diagnóstico diferencial en el caso de la LV se establecería con otras entidades que cursan con fiebre sin focalidad aparente de duración intermedia o prolongada y pancitopenia, sobre todo con las infecciosas (malaria, tuberculosis, VIH/SIDA, fiebre tifoidea, brucelosis, víricas, etc.), neoplasias (leucemias, linfomas, etc.), y autoinmunitarias.

 

En el caso de la LC, incluiría las picaduras de insectos, otras infecciones (tuberculosis, otras micobacterias, hongos, bacterias), carcinomas (basocelular, epidermoide), linfomas o seudolinfomas, otros procesos granulomatosos (sarcoidosis, lupus, etc.), o granuloma a cuerpo extraño.

 

Ante la sospecha clínica de leishmaniasis, ¿debe hacerse un diagnóstico en Atención Primaria (AP) o hay que derivar a atención especializada?

El diagnóstico es hospitalario porque precisa la demostración del parásito en el tejido por visualización directa, cultivo o PCR. También se considera diagnóstica una titulación positiva de anticuerpos en las formas viscerales, no así en la cutánea, pero se recomienda la demostración del parásito, que además permite tipificar la especie y el genoma.

 

Por tanto, ante la sospecha clínica, es mejor remitir a atención especializada para establecer el diagnóstico, antes de intentar tratamientos empíricos. Podría realizarse una biopsia de lesiones cutáneas en AP, indicando la sospecha diagnóstica, para aumentar la rentabilidad de la prueba. La anatomía patológica suele ser la de una dermatitis granulomatosa no necrotizante, por lo que en caso de persistir la sospecha, habría que contactar con Dermatología para solicitar PCR de la biopsia.

 

También puede solicitarse punción aspirativa con aguja fina (PAAF) en el caso de formas ganglionares puras, que puede demostrar la presencia del parásito en su forma amastigote en el interior de los macrófagos o en el tejido.

 

¿Qué métodos diagnósticos son de elección en nuestro medio?

El diagnóstico de elección es la punción de médula ósea (aspirado o biopsia) para la visualización directa del parásito (sensibilidad del 53-86%), el cultivo y la realización de una PCR, que además permite identificar la especie y la cepa. La serología (inmunofluorescencia indirecta, Elisa, test rápidos por inmunocromatografía) serviría como método diagnóstico, aunque sabiendo que tiene menor sensibilidad que la PCR, pero su disponibilidad y rapidez implican que la detección de un valor positivo sumado a una elevada sospecha diagnóstica permiten iniciar ya el tratamiento sin esperar a la confirmación por PCR, todo ello en el caso de una LV. No está indicada la punción de bazo en nuestro medio.

 

Las formas ganglionares aisladas de LV se diagnostican por PAAF y visualización directa (sensibilidad del 53 al 65%) o demostración por PCR del parásito.

 

En el caso de la LC la serología no sirve para diagnóstico, y hay que visualizar los amastigotes o demostrar por cultivo o PCR de la biopsia de la lesión, la presencia del parásito.

 

¿Cuál es su tratamiento?

El tratamiento de elección de la LV producida por L. infantum (grado de recomendación B) es con anfotericina B liposómica en infusión intravenosa (IV) durante unas 2 horas, en dosis de 3-5 mg/kg/día hasta un total de 18-21 mg/kg repartidos en 7 dosis, 5 de ellas consecutivas y las dos últimas espaciadas 1 semana.

 

Para las formas ganglionares exclusivas en este brote se han utilizado dosis de 15 mg/kg con buena efectividad.

 

Sería también el tratamiento de elección en el caso de mujeres embarazadas.

 

En segunda línea estarían los tratamientos con antimoniales pentavalentes (grado de recomendación B) o anfotericina B desoxicolato (grado de recomendación C), con mayor toxicidad y tasas de curación similares10.

 

En otras zonas y para L. donovani se están utilizando, sin embargo, dosis inferiores de anfotericina B liposómica incluso en monodosis, o pautas combinadas con miltefosina (el único fármaco de administración oral) o paramomicina, todas ellas con grado de recomendación A. Pese a que se siguen desarrollando modelos de la dinámica de la infección para diseñar terapias efectivas15, y se estudian pautas combinadas en menores dosis16, en nuestra especie no hay todavía estudios concluyentes.

 

En inmunodeprimidos, la dosis sería de 3-4 mg/kg/día, con una dosis total de 30-40 mg/kg, en pauta de días 1-5, 14, 21, 28, 35, 42; y una dosis mensual hasta el fin de la inmunodepresión.

 

La LC se puede tratar de varias maneras17,18, siendo la más utilizada en España la inyección intralesional de antimoniales pentavalentes, concretamente de antimoniato de meglumina, inyectado en forma radial hacia el centro de la lesión, subcutáneo, hasta que esta se blanquee (grado de recomendación B)10.

 

También puede utilizarse termoterapia (grado de recomendación A), crioterapia (grado de recomendación C), combinaciones de antimoniales intralesionales con crioterapia o pomadas de paramomicina, o dejar la lesión a su resolución espontánea, siempre que haya menos de cuatro lesiones, sean de pequeño tamaño o no comprendan zonas donde puedan quedar cicatrices desfigurantes o discapacitantes (cara, articulaciones, dedos de los pies o de las manos).

 

Otra opción sería la terapia sistémica con antimoniales pentavalentes, en dosis de 20 mg/kg/día intramusculares (IM) o IV durante 10-20 días (grado de recomendación C), sabiendo en cualquiera de los casos que hay pocos datos disponibles en terapia para LC debida a L. infantum y L. aethiopica10.

 

Los efectos adversos de los antimoniales pentavalentes sistémicos incluyen pancreatitis y toxicidad cardíaca, hepática y hematológica. Su administración intralesional no da problemas más allá de las molestias inherentes al procedimiento de la inyección.

 

La anfotericina B liposómica, mucho menos tóxica, puede producir fiebre, escalofríos y dolor lumbar, aunque no está exenta de causar nefrotoxicidad.

 

¿Qué elementos son importantes en el manejo compartido posterior al alta hospitalaria?

En el seguimiento posterior al alta de una LV es necesario saber que la curación definitiva solo se establece si no hay recaída clínica en 6 meses, una vez pasada la cura inicial al final del tratamiento, que se puede declarar si ha habido mejoría clínica.

 

Habrá que vigilar la evolución de la pancitopenia y los reactantes de fase aguda; y de la esplenomegalia, cuya regresión completa puede retrasarse unos meses; la regresión de las adenopatías y la ausencia de sintomatología en el paciente.

 

El descenso de títulos en la serología es poco útil y no debe emplearse en el seguimiento analítico.

 

Las últimas dosis de anfotericina se pueden realizar en un hospital de día, y los controles analíticos posteriores desde AP.

 

En el caso de pacientes con nefrotoxicidad u otros efectos adversos derivados del tratamiento, habrá que vigilar la evolución de estos, que habitualmente se resuelven en breve plazo.

 

Los pacientes que hayan padecido una LC serán dados de alta habitualmente cuando se hayan resuelto las lesiones, puede quedar algún grado de cicatriz tolerado por los pacientes, y habrá que indicar que consulten si aparecen nuevas lesiones.

 

Hay que proveer a los pacientes de información sobre las medidas de protección frente a las picaduras de insectos, porque el haber padecido la enfermedad no confiere inmunidad frente a una nueva reinfección.

 

Resumen

La leishmaniasis es una enfermedad parasitaria endémica en España que puede cursar con brotes como el actual en la zona sur de Madrid. Debe sospecharse una forma visceral ante un paciente con fiebre y pancitopenia, o con adenopatías aisladas, y una leishmaniasis cutánea ante pápulas o nódulos de evolución tórpida. El diagnóstico y el tratamiento son de carácter hospitalario, por lo que en situación de brote requieren unos canales de derivación rápida y una buena coordinación con atención especializada. Los médicos de familia deben conocer los efectos adversos de los fármacos empleados, así como los parámetros clínicos y analíticos que es necesario monitorizar en los pacientes tras el alta hospitalaria. También deben proporcionar a la comunidad la información necesaria para la prevención de la enfermedad.

 

Lecturas recomendadas

Control of the Leishmaniases. Report of a meeting of the WHO Expert Committee on the Control of Leishmaniases, Geneva, 22–26 March 2010. WHO Technical Report Series 949. WHO 2010.

De lectura obligada, con solo este documento (denominado por algunos el «libro sagrado» de la leishmaniasis), se tiene una visión completa de la enfermedad y de los retos para el futuro. Es el resultado del encuentro de un comité de expertos auspiciado por la OMS en 2010. El problema es su extensión y que no está traducido al español. Se puede conseguir gratuitamente en www.who.int

García-Almagro D. Leishmaniasis cutánea. Actas Dermosifiliogr.2005; 96(1):1-24.

Esta revisión sobre la leishmaniasis cutánea tiene la virtud de ser también una revisión general sobre la enfermedad en su conjunto, minuciosa y detallada pero a la vez explicada con claridad.

Chappuis F, Sundar S, Hailu A, Ghalib H, Rijal S, Peeling RW, et al. Visceral leishmaniasis: what are the needs for diagnosis, treatment and control? Nature Reviews. Microbiology. 2007;5:S7-S16.

Para centrarse en la leishmaniasis visceral, es un artículo breve, de fácil lectura y que repasa todos los aspectos fundamentales de esta forma clínica.

 

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  10. Control of the Leishmaniases. Report of a meeting of the WHO Expert Committee on the Control of Leishmaniases, Geneva, 22-26 March 2010. WHO Technical Report Series 949. WHO 2010.(www.who.int)
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