Todo empezó a estar más confuso con la publicación, en el año 2013, de la revisión Cochrane1 sobre el tratamiento con estatinas en prevención primaria. Hasta entonces había costado, porque el entorno no era precisamente lo que se entiende como amigable, pero defendíamos con la convicción que permiten las certezas médicas, el no uso de estatinas en prevención primaria. Sálvense las excepciones que se quieran, resolvamos los dilemas de cifras realmente altas de colesterol en sus diferentes combinaciones, la tabla rasa del diabético como si un diabético fuera igual a todos, las estrecheces o aperturas del REGICOR o del SCORE usados inadecuadamente como reglas de decisión. Las cosas parecían lo suficientemente claras, y donde no llegaba la evidencia, llegaba la prudencia.
Pero la tranquilidad es breve en casa del inquieto. El metanálisis canadiense de 2011 que afirmaba el beneficio de las estatinas en términos de mortalidad total en prevención primaria2 supuso una sacudida inicial. Nada que debiera sorprendernos, la medicina basada en la evidencia o en los datos está más expuesta a la intemperie que la vetusta medicina basada en la eminencia. Nos rescataron de este primer naufragio, por exigencias del rigor, las críticas sobre conflictos de intereses de sus autores, la falta de solidez metodológica comparada con la revisión Cochrane 2011 contemporánea que llegaba a conclusiones diferentes, su inspiración «colesterol céntrica» y la limitación del beneficio en términos absolutos.
Estábamos a la espera de las nuevas recomendaciones del American College of Cardiology/American Heart Association (Adult Treatment Panel: ATP IV)3. Se venía anunciando su publicación y se aventuraban novedades importantes4. Sin duda, no ha defraudado.
Antes, en 2012, una carta abierta dirigida a los redactores del venidero ATP IV tenía un encabezamiento de interés irrefrenable: «Tres razones para abandonar los objetivos de colesterol LDL»4. Ha sido un clásico la consideración de cifras de lipoproteínas de baja densidad (LDL) como umbral de tratamiento, definiéndose valores diana como objetivo terapéutico primario en la reducción del riesgo cardiovascular. Sin embargo, tal recomendación solo se ha basado en extrapolaciones y estudios observacionales de baja calidad. Los ensayos clínicos han evaluado dosis fijas de hipolipemiantes y nunca se ha evaluado la titulación de estos fármacos para conseguir diferentes cifras objetivo de LDL. Además, no todos los fármacos que disminuyen el LDL han demostrado que reduzcan el riesgo del paciente. Por tanto, no se puede asumir que disminuir el colesterol, por cualquier medio, mejore los resultados. De hecho, solo lo ha demostrado el uso de estatinas y en algún grupo de población. Por otro lado, los niveles de LDL son de escasa utilidad para determinar quién está en riesgo de enfermedad cardiovascular, ni qué cantidad de ese riesgo se reducirá con la estatina. Así las cosas, el LDL se presenta como un débil argumento sobre el que basar las recomendaciones y la monitorización terapéuticas. El autor de la carta aconsejaba a los redactores del ATP IV que modificaran tal planteamiento, tan asumido como inconsistente, basado en su eficacia no probada, en las dudas sobre la seguridad de tal estrategia y en la evidencia creciente sobre la oportunidad del tratamiento individualizado (tailored treatment approach).
En 2013, antes de la publicación del ATP IV, se actualiza la revisión Cochrane1 sobre el uso de estatinas en prevención primaria cardiovascular (18 ensayos clínicos, 56.934 participantes). Sus conclusiones, diferentes a las de la revisión de 2011 y referidas a población de bajo riesgo cardiovascular (< 10% en 10 años), ocasionaron una cierta conmoción: 14% de disminución de la tasa de mortalidad total, 22% de enfermedad cardiovascular mortal y no mortal, 27% de enfermedad coronaria, 22% de enfermedad cerebrovascular y 38% de revascularización coronaria. Todo sin un incremento identificable de efectos secundarios, excepto para el caso de diabetes. En términos absolutos, el número necesario de pacientes a tratar (NNT) a 5 años: fue de 138 para evitar una muerte, de 49 para evitar un evento cardiovascular mortal o no mortal, de 88 para evitar un evento coronario mortal o no mortal, de 155 para evitar un accidente cerebrovascular mortal o no mortal, y de 198 para causar una diabetes (NNH: número de pacientes necesarios a tratar para producir un daño). Sus conclusiones: «la totalidad de la evidencia apoya ahora los beneficios de las estatinas para la prevención primaria. Los metanálisis de los datos de pacientes individuales proporcionan pruebas sólidas para apoyar su uso en personas de bajo riesgo de enfermedad cardiovascular. Análisis de coste/efectividad son necesarios para ampliar su uso a estos grupos de bajo riesgo».
Se esperaba esta revisión con metodología Cochrane con la esperanza de resolver la disparidad de datos e intereses sobre el efecto de las estatinas en la mortalidad total en prevención primaria5. Llegó la revisión y la renovación de la polémica. ¿Deberían, por tanto, darse estatinas a todas las personas con riesgo cardiovascular bajo? El British Medical Journal respondía a esta pregunta en un comentario crítico a las conclusiones de la Cochrane. Reanalizando los datos utilizados por la Cochrane del Cholesterol Treatment Trialist´ (CTT) Collaboration, llegaba a conclusiones diferentes sobre el beneficio en mortalidad total y actualizaba los datos conocidos sobre efectos secundarios de las estatinas6. «Los médicos ofrecerían un mejor servicio explicando a los pacientes la magnitud de los beneficios y las incertidumbres sobre los daños de tomar estatinas, junto con la evidencia epidemiológica sobre otros factores de riesgo relacionados con la conducta, como el tabaco, falta de ejercicio físico y dieta inadecuada, que son responsables del 80% de la enfermedad cardiovascular.»
Llega, por fin, en noviembre de 2013, la actualización del ATP IV3. La novedad de mayor impacto ha sido el abandono, finalmente, de la estrategia terapéutica basada en cifras objetivo de LDL. En su lugar, se recomienda una estrategia individualizada (tailored treatment approach) identificando cuatro grupos de riesgo con estrategia terapéutica asociada:
• Pacientes con enfermedad arteriosclerótica declarada (prevención secundaria): tratamiento de alta intensidad con estatinas (< 75 años) o moderada intensidad (> 75 años).
• Pacientes con LDL α 190 mg/dl: tratamiento de alta intensidad.
• Pacientes diabéticos de 40-75 años, LDL 70-189 mg/dl[a] sin enfermedad arteriosclerótica: al menos tratamiento de moderada intensidad y probablemente de alta intensidad si hay riesgo cardiovascular estimado a 10 años ≥ 7,5%.
• Resto de pacientes de 40-74 años con LDL 70-189 mg/dl y riesgo estimado ≥ 7,5%: tratamiento de moderada o alta intensidad.
Salvo excepciones, no se recomienda usar fármacos diferentes a estatinas y sí, por supuesto, hábitos saludables y cambios de estilo de vida para todos los pacientes. La guía considera: a) tratamiento de alta intensidad (descensos de LDL > 50%): atorvastatina 40-80 mg, rosuvastatina 20-40 mg, y b) moderada intensidad (descensos de LDL de 30-50%): atorvastatina 10-20 mg, rosuvastatina 5-10 mg, simvastatina 20-40 mg, pravastatina 40-80 mg.
Propone una calculadora para estimar el riesgo. Y es aquí donde se abre un nuevo frente, cuyas dimensiones un humilde médico clínico solo es capaz de entrever. El algoritmo o calculadora de riesgo estima la probabilidad de eventos arterioscleróticos «duros» en 10 años. Definen un umbral de decisión > 7,5% para aconsejar el inicio de tratamiento con estatinas, y de 5-7,5% para considerar su uso. Con estos criterios, 45 millones de estadounidenses deberían tomar estatinas. Y haciendo una aproximación global, esto supondría que casi 1.000 millones de ciudadanos del mundo precisarían tratamiento con estatinas y de aquí al 2020 las ventas globales de estatinas podrían llegar al billón de dólares7.
La polémica generada se ha centrado en el significado y las consecuencias de estos datos, en la propuesta de métodos no validados con clara querencia al sobretratamiento (calculadora de riesgo) y en problemas de índole ético (ocho de los 15 panelistas tenían vínculos con la industria). Según estimaciones que Ridker publicaba en Lancet8, la calculadora de riesgo sobrestima el riesgo en un 75-150%. De modo que hasta el 50% de los candidatos a tomar estatinas no llegarían, en realidad, al umbral del 7,5% de riesgo.
La consecuente «estatinización»: «no es seguro que llegara a ser uno de los mayores logros o uno de los peores desastres de la historia médica»7. Pero, en cualquier caso, parece abandonado el tratamiento por objetivos del LDL (aunque es previsible que dejará un largo reguero por detrás y por delante), no hay razón para utilizar fármacos diferentes a las estatinas, la creatinfosfoquinasa (CK) no debe ser medida habitualmente en pacientes en tratamiento con estatinas y no hay motivo para monitorizar las cifras de LDL.
Cambios significativos, aunque alguno da la impresión de haber recorrido un largo camino para no moverse del punto de partida.
Bibliografía
- Taylor F, Huffman MD, Macedo AF, Moore THM, Burke M, Davey Smith G, et al. Statins for the primary prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 1. Art. No.: CD004816. doi: 10.1002/14651858.CD004816.pub5
- Tonelli M, Lloyd A, Clement F, Conly J, Husereau J, Hemmelgarn B, et al. Alberta Kidney Disease Network. Efficacy of statins for primary prevention in people at low cardiovascular risk: a meta-analysis. CMAJ. 2011;183(16):E1189-E1202.
- Stone NJU, Robinson J, Lichtenstein AH, Merz NB, Lloyd-Jones DM, Blum CB, et al. 2013 ACC/AHA Guideline on the Treatment of Blood Cholesterol to Reduce Atherosclerotic Cardiovascular Risk in Adults: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol.2013; published online Nov 13. doi:10.1016/j. jacc.2013.11.002.
- Hayward HA, Krumholz M. Three reasons to abandon low-density lipoprotein targets: an open letter to the Adult Treatment Panel IV of the National Institutes of Health. Circ Cardiovasc Outcomes. 2012;5(1):2-5.
- Do statins have a role in primary prevention? An update. Therapeutics Letter Issue 77 / Mar - Apr 2010.
- Abramson JD, Rosenberg HG, Jewell N, Wright JM. Should people at low risk of cardiovascular disease take a statin?. BMJ. 2013;347: f.6123. doi: 10.1136/bmj.f6123.
- Ioannidis JP. More Than a Billion People Taking Statins?: Potential Implications of the New Cardiovascular Guidelines. JAMA. 2013;dec 2. doi:10.1001/jama.2013.284657.
- Ridker PM, Cook NR. Statins: new American guidelines for prevention of cardiovascular disease. Lancet. 2013 Nov 30;382(9907):1762-5. doi:10.1016/S0140-6736(13)62388-0.
[a]Pacientes con valores de 70-190 mg/dl de LDL se traduce, en términos prácticos, en «todos los pacientes», excluyendo a aquellos cuyos valores por encima de 190 mg/dl los ubican en un grupo de alto riesgo.