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Abril 2014
Abril 2014

Usuarios de fármacos en la consulta de Atención Primaria y participantes en ensayos clínicos: ¿se parecen?

Carlen Reyes Reyes

Especialista de Medicina Familiar y Comunitaria

CS EAP Sardenya. Barcelona

Grupo de Investigación GREMPAL (Grup de Recerca en Malalties Prevalents de l’Aparell Locomotor). IDIAP IDIAP Jordi Gol. Barcelona.

Daniel Prieto Alhambra

Grupo de Investigación GREMPAL (Grup de Recerca en Malalties Prevalents de l’Aparell Locomotor).
IDIAP Jordi Gol. Barcelona. Coordinador científico de la base de datos SIDIAP (www.sidiap.org).
Unidad de Epidemiología Musculosquelética, Nuffield Department of Orthopaedics, Rheumatology,
and Musculoskeletal Sciences. Universidad de Oxford. Reino Unido.

Carlen Reyes Reyes

Especialista de Medicina Familiar y Comunitaria

CS EAP Sardenya. Barcelona

Grupo de Investigación GREMPAL (Grup de Recerca en Malalties Prevalents de l’Aparell Locomotor). IDIAP IDIAP Jordi Gol. Barcelona.

Daniel Prieto Alhambra

Grupo de Investigación GREMPAL (Grup de Recerca en Malalties Prevalents de l’Aparell Locomotor).
IDIAP Jordi Gol. Barcelona. Coordinador científico de la base de datos SIDIAP (www.sidiap.org).
Unidad de Epidemiología Musculosquelética, Nuffield Department of Orthopaedics, Rheumatology,
and Musculoskeletal Sciences. Universidad de Oxford. Reino Unido.

Puntos clave

  • La validez externa es importante a la hora de poder aplicar los resultados de los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) a la práctica clínica diaria, pero esta no siempre es valorada en los estudios, y es la razón de las discrepancias entre los resultados de los estudios y la realidad.
  • Hay que valorar los criterios de selección de los ECA y preguntarse si la población seleccionada se asemeja a la población a la que se va a aplicar una intervención recomendada.
  • Los pacientes incluidos en los ECA pueden ser diferentes de los que acuden a diario a la consulta, y tener menos comorbilidades, por lo que hay que estar prevenido a la hora de analizar un resultado.
  • Algunos de los ECA pueden tener períodos de preselección o run-in periods, que son aquellos donde solo los pacientes cumplidores de tratamiento o los que responden mejor al fármaco en estudio son seleccionados. Estos períodos pueden afectar a la validez externa del estudio.
  • La adherencia a las medicaciones durante el período de estudio difiere de la adherencia real a estos mismos fármacos en situaciones reales, por lo que es importante que el médico de familia se asegure de una buena cumplimentación del tratamiento.
  • La validez externa de una recomendación puede verse influenciada por las diferencias en las políticas sanitarias de los países y la accesibilidad a los diferentes tratamientos.
  • Un sesgo que no se suele contemplar en los ECA es que los pacientes buenos cumplidores de tratamiento suelen ser, además, sujetos que llevan una vida más sana y tienen menos comorbilidades por lo que el efecto beneficioso podría no ser debido exclusivamente al fármaco.
  • La evidencia de los estudios observacionales junto con la de los ECA puede ayudar al médico de familia a valorar la efectividad real (no la eficacia) de un nuevo fármaco en su población.

Introducción

Durante años, la medicina se ha basado fundamentalmente en el juicio clínico y en la experiencia médica personal, y por tanto, susceptible de múltiples sesgos. Hoy en día, se aboga por la medicina basada en la evidencia y, dentro de esta, por los ensayos clínicos aleatorios (ECA). Estos son el método de referencia para la valoración de la eficacia de las intervenciones médicas (incluyendo los fármacos), y son incuestionablemente la mejor forma de evaluar la eficacia y la seguridad de los medicamentos (los nuevos y los ya existentes).

 

Sin embargo, en muchas ocasiones, los resultados obtenidos en los ECA son distintos de los alcanzados en estudios observacionales, lo que crea cierta confusión y dificulta la aplicación de las recomendaciones en la consulta diaria. Esto ocurre en múltiples aspectos de la práctica médica, pero, para una mayor comprensión, el siguiente análisis se centra en el caso concreto de la osteoporosis.

 

Conceptos de validez externa y aplicabilidad

Antes de entrar en materia, hay que matizar ciertos aspectos, como los conceptos de «validez externa» y «aplicabilidad» de los resultados de un estudio.

 

Según la guía CONSORT1, que hace recomendaciones para la realización y la publicación de resultados de ECA, la validez externa o aplicabilidad se refiere a la capacidad de los resultados de un estudio de ser generalizados y, por lo tanto, de ser aplicables en otras circunstancias.

 

Otras publicaciones epidemiológicas2 diferencian entre estos dos términos considerando que la validez externa debería definirse como la determinación de si un estudio es válido para otros pacientes diferentes del estudio original (mismo entorno y diferente paciente), mientras que la aplicabilidad respondería a la pregunta de si los resultados del estudio serían válidos además en un entorno diferente al del estudio original (diferente entorno y diferente paciente).

 

Sin embargo, independientemente de la definición usada, existe un acuerdo en que la validez externa/aplicabilidad de los resultados es un aspecto fundamental en los ECA que a menudo se deja de lado1,3. De ella depende que los resultados obtenidos en un ECA concreto puedan ser utilizados por los médicos para modificar o reafirmar su práctica clínica diaria.

 

¿Qué dificulta la aplicabilidad de un estudio?

Se centra solo en la caracterización de los pacientes usuarios de fármacos antiosteporosos frecuentes en la Atención Primaria (AP) en nuestro entorno, y en la comparación de estos con los participantes en los respectivos ensayos clínicos pivotales de los mismos medicamentos. Sin entrar, por tanto, en las diferencias entre sistemas sanitarios ni en la accesibilidad a recursos que, sin duda, son también responsables de la dificultad en la aplicación de estos estudios.

 

Diferencias entre la población del estudio y la población real: el problema de unos criterios de selección demasiado «estrictos»

En los ECA, la población seleccionada es, en principio, representativa de la población diana a la cual se debería tratar con el medicamento/intervención de estudio, si los resultados son positivos. Sin embargo, la aplicación de criterios de inclusión y exclusión demasiado restrictivos, frecuente en el diseño de los ECA por cuestiones logísticas (asegurar la potencia estadística suficiente, minimizar las pérdidas de seguimiento, etc.), acarrea el riesgo de producir poblaciones de estudio que no se asemejan a la población original o a la que se va a tratar.

 

Así, por ejemplo, la aplicación de unos criterios de selección demasiado estrictos puede dar lugar a una población demasiado «sana» o, al revés, a un grupo de participantes demasiado «enfermos» (con enfermedad muy grave) en comparación con la población de origen (población real). Esto, obviamente, da lugar a una gran divergencia entre la «eficacia» del fármaco en estudio en el entorno controlado del experimento (ECA) y su «efectividad» en la consulta de AP.

 

Eficacia y efectividad

Dicho todo lo anterior, es de esperar que la discusión principal se centre en las diferencias entre eficacia (el efecto de un fármaco o intervención en condiciones ideales de estudio) y efectividad (el efecto del mismo medicamento o intervención en condiciones de práctica clínica habitual).

 

Este tema es especialmente relevante en el campo de las terapias de enfermedades crónicas, y más en el tratamiento de factores de riesgo y patologías asintomáticas hasta la aparición de sus complicaciones, donde la adherencia o cumplimiento terapéutico es probablemente bajo. Ejemplos relevantes son la hipertensión arterial (HTA), la hipercolesterolemia o el caso al que se refiere este artículo, la osteoporosis.

 

Concretamente en este último campo, si se consideran los ECA que llevaron a otorgar la licencia de los bifosfonatos orales (tratamientos para la osteoporosis más usados actualmente), que fueron los únicos en los que el objetivo principal del estudio era demostrar eficacia antifractura, se obtiene el siguiente listado:

 

• Fracture Intervention Trial (FIT)4 para el alendronato.

• Vertebral Efficacy With Risedronate Therapy (VERT)5 para el risedronato.

• Monthly Oral Ibandronate in ladies (MOBILE)6 para el ibandronato.

 

En la tabla 1 se muestran todos los criterios de inclusión/exclusión de estos estudios.

Tal como se observa, la lista de criterios de exclusión es extensa, incluyendo la edad y el género, muchas comorbilidades que son muy prevalentes en el ámbito de la AP (enfermedades endocrinas, neoplasias), o incluso, de forma contraintuitiva, el uso de ciertos tratamientos que justifican, en la práctica, la administración de bifosfonatos, como son los corticoides orales. Todos estos ensayos clínicos coincidieron en excluir a todos los pacientes en tratamiento previo con bifosfonatos, estrógenos, progestágenos o flúor, aunque no existió un criterio común en cuanto al tiempo de consumo. Dos4,6 de los tres estudios excluyeron también a pacientes con un consumo de alcohol de riesgo, que es otra de las variables consideradas como factor de riesgo, y que se suele usar para decidir quién debe recibir tratamiento para la osteoporosis en herramientas como FRAX7. Estos mismos ensayos4,6 contaron con criterios de exclusión de características ambiguas y aplicables a múltiples situaciones, como por ejemplo: «poseer una anatomía no apta para las radiografías dorsales», «tener alguna condición que pudiera interferir en la evaluación de la pérdida de masa ósea vertebral» o «tener enfermedades graves o incapacitantes de larga evolución». Por último, el estudio FIT4 excluyó a todos aquellos pacientes que fueron malos cumplidores en una fase de prealeatorización, lo que es algo inusual y controvertido cuando lo que se desea es hacer un análisis «por intención de tratar».

 

Con estos criterios de exclusión, es de esperar que gran parte de la población que acude a la consulta regularmente en AP quedará excluida de los ECA descritos. Esto se refleja en la literatura científica internacional: un estudio canadiense8 evaluó si una población atendida en AP sería susceptible de ser incluida en los cinco ECA sobre la HTA. Partiendo de una base de datos de 980 pacientes con HTA atendidos en AP y con la edad adecuada para cada uno de los cinco ECA, los dos estudios de mayor tamaño entre los revisados solo hubiesen incluido a un 34 y un 38% de la población tratada en práctica real con esos mismos fármacos, respectivamente.

 

Representatividad de los participantes en ensayos clínicos

Volviendo al campo de la osteoporosis, al estudiar las características de los sujetos que finalmente fueron incluidos y que recibieron el fármaco en estudio, se observa que la mayoría tenían una edad de entre 65 y 70 años, un índice de masa corporal (IMC) de 25-26 kg/m2, y al menos un antecedente de fractura vertebral u osteoporosis densitométrica.

 

Un aspecto relevante es la procedencia geográfica de los sujetos incluidos en el estudio y su raza. La osteoporosis y las fracturas por fragilidad tienen una variabilidad genética y geográfica que debe tenerse en cuenta. Existe un gradiente norte/sur multifactorial que condiciona una mayor prevalencia de determinadas fracturas por fragilidad, como la de cadera, en los países nórdicos y anglosajones9. Ejemplo de esto es el mayor riesgo de fracturas vertebrales en mujeres asiáticas comparadas con las caucásicas10. Solo el estudio VERT5 de los tres ECA analizados en este artículo incluyó a pacientes en centros españoles, mientras que los otros dos estudios (FIT4 y MOBILE6) se llevaron a cabo íntegramente en Estados Unidos. Esto podría afectar a la aplicabilidad de sus resultados, aunque desconocemos en qué manera.

 

Por lo que se refiere al resto de las características clínicas, se dispone de publicaciones en las que se detallan las características basales de los pacientes a los que se les prescriben, como en los ECA, bifosfonatos orales de forma incidente (sin uso previo de estos fármacos) en AP en España11. Si se comparan las características de esta población, atendida en las condiciones habituales de práctica clínica (análisis de más de 26.000 sujetos)11 pueden observarse grandes diferencias en comparación con los participantes de los estudios FIT4, VERT5 y MOBILE6:

 

Edad y género

 

Así, por ejemplo, en el estudio realizado con datos obtenidos de la práctica clínica real en Catalunya11, un 24% (5.119) y un 12% (2.631) de los usuarios de bifosfonatos orales eran hombres y mayores de 80 años de edad, respectivamente, a pesar de que los tres estudios antes mencionados incluyeron exclusivamente a mujeres, y dos de ellos (FIT4y MOBILE6) excluyeron a potenciales participantes mayores de 80 años de edad. Esto, por supuesto, limita la validez de los resultados de estos ECA en varios miles de pacientes que, sin embargo, están en tratamiento con estos medicamentos en la práctica clínica diaria.

 

Gravedad de la enfermedad en estudio

 

Tal y como ya se ha descrito antes, es relativamente frecuente la realización de ensayos clínicos en poblaciones de alto riesgo para el evento de interés, básicamente por motivos logísticos: las poblaciones con alta incidencia de eventos son habitualmente más fáciles de reclutar (tienen mayor interés por la investigación de nuevas terapias), y requieren un menor número de sujetos para demostrar diferencias significativas (cuando las hay) entre el grupo intervención y el grupo placebo.

 

Así pues, en el ejemplo de la prevención de fracturas osteoporóticas, cabe observar en la tabla 2 cómo los participantes de los ensayos pivotales eran pacientes de alto riesgo: la prevalencia de una o varias fracturas previas estaba en el rango entre el 41% en el subestudio FIT4 sin fractura y el 100% en el subestudio FIT4 con fractura. Vale la pena puntualizar, además, que en el subestudio sin fractura todas las participantes tenían osteoporosis densitométrica. La prevalencia de fractura en usuarios de ambos sexos de bifosfonatos orales en AP de Catalunya es, sin embargo, cerca de un tercio en comparación con el ECA con menor prevalencia (41%), ya que solo 3.077 (14%) pacientes tenían fractura previa según su historia clínica. Por supuesto, es de esperar un cierto infrarregistro de la fractura en la historia de AP, y así ha sido documentado en la base de datos usada para este estudio12, pero esto en ningún caso explicaría tan enormes diferencias.

Complejidad/multimorbilidad de los pacientes

 

Por motivos obvios (facilidad en el seguimiento, simplicidad en el análisis y la interpretación de los resultados obtenidos), los ECA tienden a reclutar a pacientes menos complejos (con menos enfermedades concomitantes y menos polifarmacia) que los que son visitados cada día en la práctica clínica. Desafortunadamente, no es habitual el reportar las características al respecto de la población incluida en los ensayos clínicos, pero al observar con detenimiento los criterios de exclusión de, por ejemplo, el estudio FIT4, se ve que se excluyó a los pacientes con cualquiera de las siguientes enfermedades: malabsorción intestinal grave, HTA grave, cardiopatía isquémica, gastritis erosiva, dispepsia en tratamiento diario médico, historia de cáncer, entre otras. Esto significa, básicamente, que al publicarse los resultados del estudio se desconocían los efectos del alendronato (el fármaco estudiado en FIT) sobre la sintomatología de los pacientes con dispepsia, por poner solo un ejemplo.

 

Aunque no se dispone de datos detallados sobre la prevalencia de estas enfermedades en la población usuaria de estos medicamentos en la práctica clínica, sí se observa en la tabla 2 que casi un 30% de los usuarios de bifosfonatos orales estudiados tenían al menos una enfermedad de entre las incluidas en el índice de comorbilidad de Charlson: infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca, enfermedad vascular periférica, enfermedad cerebrovascular, demencia, enfermedad pulmonar crónica, patología del tejido conectivo, enfermedad ulcerosa, patología hepática, diabetes (con/sin lesión orgánica), hemiplejia, patología renal, neoplasias, leucemias/linfomas malignos, metástasis sólida, y sida.

 

De forma similar, es también digno de mencionar el uso de fármacos en la población usuaria de bifosfonatos orales en la práctica clínica: un 11% estaban polimedicados (≥ 3 medicamentos), y un 25% recibían dos medicamentos, a lo cual hay que añadir el bifosfonato que inician de novo, convertiéndolos así también en polimedicados. Desgraciadamente, ninguno de los ECA revisados reportó la prevalencia de polimedicación entre los pacientes reclutados, lo que dificulta esta comparación.

 

El problema de la adherencia al fármaco por parte del paciente

Uno de los factores más decisivos que condicionan la eficacia de un fármaco es la adherencia al tratamiento por parte del paciente. La falta de adherencia a la medicación de osteoporosis condiciona un aumento de las fracturas por fragilidad13, pero siendo el paciente el último responsable de tomarse o no la medicación, muchas veces es difícil evaluar si esto se lleva a cabo.

 

En los ECA la adherencia se puede evaluar de manera directa o indirecta. Los métodos directos, como la observación de la toma del fármaco o la monitorización en sangre del fármaco, son precisos, pero costosos y poco prácticos, por lo que no se suelen utilizar de manera generalizada. Los métodos indirectos más usados son los diarios autorrellenados por los pacientes donde reportan la medicación tomada, la contabilización de comprimidos al devolver los blísteres o a través de datos informáticos de farmacia que contabiliza la medicación retirada.

 

Todos los ECA sobre fármacos para la osteoporosis refieren una alta adherencia durante el estudio que varía entre el 754,5 y el 80%6 a los 3 años de seguimiento. Esto es debido a que en la mayoría de los ECA realizan un cribado previo a la aleatorización de los pacientes, son los llamados Run-in periods. Estos son períodos variables de tiempo en los que se selecciona a los pacientes que mejor siguen el tratamiento o a aquellos que presenten menos efectos secundarios al fármaco que se quiere testar14. Si bien esto no afecta a la validez interna del estudio, sí que puede afectar a su aplicabilidad en la práctica clínica.

 

En los estudios observacionales, la adherencia real a estos mismos fármacos es muy diferente. En una revisión sistemática de estos estudios llevada a cabo en 200615, la adherencia real de los tratamientos para la osteoporosis era de un 53% en los primeros 6 meses y decrecía hasta un 43% a los 24 meses. Volviendo al ámbito local, los datos publicados11 sobre el uso de bifosfonatos orales en la AP catalana muestran una persistencia aún menor: tan solo 7.449 de los 21.385 pacientes observados (un 35%) completaron 6 meses de terapia.

 

Otro aspecto que hay que considerar en la evaluación y traducción de los resultados de los ECA en la práctica clínica es el hecho de que los pacientes que cumplen el tratamiento también son pacientes que pueden ser más sanos en otros aspectos de su vida, hacen más ejercicio o comen mejor, lo que reduciría a su vez el riesgo de sufrir una fractura independientemente del hecho de ser cumplidor o no con la medicación. Este es el efecto healthy adherer, que se podría traducir como «efecto del cumplidor saludable», un sesgo no siempre contemplado en los ensayos clínicos y que podría exagerar los resultados obtenidos con los tratamientos osteoporóticos. Se analizó este efecto en las mujeres del grupo placebo del estudio FIT4 y se detectó que aquellas que eran cumplidoras (del placebo) no solo tenían una disminución del número de fracturas, sino un menor descenso de la densidad mineral ósea comparadas con las malas cumplidoras de placebo16.

 

¿Qué se puede hacer al respecto?

Es importante poder interpretar correctamente con respecto a nuestra población la evidencia que se plantea a través de los ECA. Las guías clínicas y metanálisis puede que no aporten soluciones a este problema puesto que ambos están basados en los mismos ECA comentados y, por lo tanto, tienen las mismas limitaciones.

 

La falta de información sobre la transferibilidad de los resultados de los ECA a la práctica clínica podría ser completada con estudios observacionales17, y especialmente con estudios que utilicen datos recogidos durante la práctica rutinaria (estudios de bases de datos o de historia clínica informatizada). Al no tener pacientes seleccionados, estos estudios pueden dar respuestas más fácilmente extrapolables a nuestra población. A pesar de que los estudios observacionales pueden estar limitados por varios tipos de sesgos (factores de confusión no analizados, falta de registro de datos, errores de codificación en los diagnósticos), podrían ser un buen complemento para informar sobre la similitud o diferencia entre las condiciones y características de la población estudiada en los ensayos clínicos (criterios de inclusión, adherencia terapéutica, etc.) y las de nuestra práctica clínica. Sin embargo, en la consulta diaria, debería prevalecer la prudencia ante todo, e intentar no aplicar los resultados obtenidos a poblaciones muy diferentes de las utilizadas en los ECA y comunicar al paciente las limitaciones de la evidencia de manera que pueda ejercer su autonomía en la toma de decisiones médicas.

 

El análisis de la validez externa y la aplicabilidad de un ECA pueden basarse en las recomendaciones de Dekkers y sus colaboradores, publicadas en el 20092, que constan de cuatro preguntas que permiten valorar la validez externa de un ECA:

 

1. ¿Los criterios de selección del estudio son un reflejo de la población objetivo? Siendo la población objetivo aquella que se podría beneficiar del resultado del estudio. Si no es así, la aplicabilidad de los resultados puede verse afectada.

2. ¿Los aspectos temporales, étnicos o geográficos pueden haber limitado la generalización de los resultados?

3. ¿Los resultados se pueden generalizar más allá de los criterios de selección?

4. ¿Las diferencias en el entorno del estudio pueden comprometer la validez externa?

 

Conclusiones

Los ECA constituyen una fuente fundamental de conocimiento sobre la eficacia de las intervenciones médicas, pero dadas las características propias de estos estudios, sus resultados puede que no se puedan aplicar literalmente a los pacientes que pensamos tratar con estas mismas intervenciones en nuestra práctica habitual. Por tanto, es recomendable revisar los criterios de inclusión/exclusión usados en el reclutamiento de participantes en los ECA, antes de transferir sus resultados a la respuesta esperada en un paciente concreto en nuestra práctica clínica.

 

Los estudios que usan datos recogidos habitualmente (los llamados estudios de «bases de datos» o de «historia clínica informatizada»), y especialmente los denominados estudios del uso de medicamentos (drug utilisation research) son esenciales en la evaluación del uso de los medicamentos en la comunidad. Aspectos como la adherencia son determinantes fundamentales de la respuesta terapéutica, y el conocimiento al respecto es un requerimiento importante para considerar el uso de un determinado fármaco.

 

Resumen

La población incluida en los ECA puede diferir de la población real a la que se quiere aplicar un fármaco o una intervención. Estos sujetos incluidos suelen tener menos comorbilidades y cumplir mejor el tratamiento que la población real. Esto, sumado a diferencias a geográficas, étnicas y de género, puede hacer que los resultados obtenidos en los ECA no se vean reflejados una vez aplicados a poblaciones reales. El análisis estricto de los criterios de selección de los ECA junto con la combinación con la evidencia de estudios observacionales puede ayudar al médico de familia a la hora de aplicar las recomendaciones médicas a su población.

 

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AMF 2014; 10(4); ; ISSN (Papel): 1699-9029 I ISSN (Internet): 1885-2521

Comentarios

M. JOSE 24-05-14

Estoy de acuerdo en las conclusiones pero realmente el farmaco para que se viera que realmente es Eficaz ,seria estudios reales al cabo de años para realmente poder probar que ha sido util en la NO aparición de la fractura vrtebral y de cadera que realmente es para lo que se da el tratamiento en la osteoporosis