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Determinación de vitamina D en suero
Julio Bonis Sanz
Especialista en Medicina Familiar y Comunitaria
Máster en Epidemiología (University of London LSHTM)
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¿Qué es?

La vitamina D (colecalciferol) se produce en la piel a partir del 7-dehidrocolesterol. La síntesis en la piel es la fuente más importante de vitamina D y depende de la exposición solar. Por ejemplo, a una latitud de 42° Norte (como es el caso de Galicia) no hay producción de vitamina D en la piel entre noviembre y febrero, mientras que a una latitud de 28° (como es el caso de Canarias) la producción de vitamina D en la piel dura todo el año. La piel oscura y el uso de protectores solares disminuyen la producción de vitamina D.

 

La vitamina D también puede obtenerse a través de la dieta, aunque son pocos los alimentos que la contienen (en nuestro medio, pescados como la caballa, la sardina y el salmón, así como la yema de huevo). Por sí misma, la vitamina D no es activa biológicamente. Para activarse debe ser transportada por la proteína transportadora (DBP) al hígado. Allí se transforma en 25(OH)D3, que es la forma circulante más abundante en suero. Así, los niveles séricos de 25(OH)D3 se consideran como el biomarcador más adecuado para identificar el déficit de vitamina D en la práctica clínica.

 

La 25(OH)D3 se transforma en el túbulo proximal renal en 1,25(OH)D3, que es la forma hormonalmente activa por la enzima CYP27B1. La CYP27B1 solo se expresa en personas sanas en el riñón y en la placenta durante el embarazo. Su actividad se ve estimulada por la parathormona (PTH) cuyos niveles aumentan en respuesta a la hipocalcemia. La CYP27B1 también se expresa en situaciones patológicas, por ejemplo por parte de macrófagos en pacientes con sarcoidosis o enfermedad de Crohn y en algunos tejidos neoplásicos.

 

La función principal de la vitamina D es el control de los niveles de calcio mediante la estimulación de la absorción de este a nivel intestinal. Aunque es en el duodeno donde la velocidad de absorción del calcio es más rápida, ahora se sabe que, en pacientes sanos, el 90% del calcio se absorbe en el intestino grueso.

 

El sistema de regulación es complejo, pues intervienen la parathormona (PTH), la calcitonina, la prolactina durante la gestación, el riñón (mediante las enzimas CYP27B1 y CYP24A1) y el hueso (a través de la activación e inactivación de la actividad de osteoclastos y osteoblastos y modificaciones en los procesos de mineralización ósea mediados por la enzima FGF23).

 

La complejidad de los mecanismos moleculares de la acción de la vitamina D no se limita a la diversidad de los sistemas de regulación, sino también al hecho, demostrado recientemente por estudios genómicos, de que la 1,25(OH)D3, al igual que otras hormonas esteroides, está implicada en la regulación de la expresión de múltiples genes situados en lugares muy distantes y con funciones muy diferentes. Una descripción detallada de la fisiología de la vitamina D puede encontrarse en una reciente revisión1.

 

Con la edad, la capacidad de activación de la 25(OH)D3 a 1,25(OH)D3 disminuye y el catabolismo de la 1,25(OH)D3 aumenta, lo que lleva a la disminución en la capacidad de absorción del calcio a nivel intestinal y, finalmente, a la descalcificación ósea.

 

El déficit de vitamina D se ha asociado tanto en modelos animales como en estudios observacionales en humanos con múltiples enfermedades, como fracturas, osteomalacia, raquitismo, deterioro cognitivo, hipertensión, diabetes, enfermedades autoinmunes, propensión a sufrir enfermedades infecciosas, infertilidad, incidencia de cáncer de colon y peor pronóstico en otros tipos de cáncer. Sin embargo, las evidencias sobre los beneficios preventivos en la población sana de la suplementación con vitamina D (con o sin suplementos de calcio) a nivel individual en ensayos clínicos son escasos y muchas veces contradictorios.

 

¿Cuándo está indicado medir los niveles de vitamina D?

Hasta la fecha no se ha publicado ningún ensayo clínico que haya analizado el efecto sobre la salud de la determinación de los niveles de vitamina D en personas sanas2.

 

Las guías de práctica clínica actuales, basadas en consenso por expertos (grado de recomendación C), sugieren que es razonable medir los niveles séricos de vitamina D (en su forma 25(OH)D3) en pacientes en los que la corrección temprana de un posible déficit de vitamina D podría ser beneficioso. Las situaciones incluidas en este supuesto se encuentran listadas en la tabla 1.

En todo el mundo se ha observado en los últimos años un aumento en el número de determinaciones de la vitamina D. En un estudio realizado en España, los investigadores encontraron que, entre 2008 y 2014, la tasa de solicitud de niveles de vitamina D en suero se había multiplicado por 10, llegando hasta 14 x 1.000 habitantes-año. A partir de un análisis de las solicitudes, identificaron que hasta un 32% de ellas no estaban justificadas por las guías de práctica clínica habituales3. Los motivos más frecuentes en estas determinaciones etiquetadas como inadecuadas por los autores pueden verse en la tabla 2.

 

¿Cómo se interpreta el nivel de vitamina D en suero?

Para conocer el estado de los niveles de vitamina D en un paciente, lo recomendable es la medición de los niveles séricos de 25(OH)D3, que, aunque no es su forma activa, tiene una semivida de 2 a 3 semanas. La forma activa de la vitamina D, 1,25(OH)2D, tiene una semivida de apenas 4 horas, por lo que solo se utiliza en el seguimiento de pacientes con trastornos congénitos en el metabolismo de la vitamina D o los fosfatos y en algunas patologías adquiridas como la insuficiencia renal crónica, la osteomalacia de origen oncológico y enfermedades granulomatosas como la sarcoidosis. Los puntos de corte en cuanto a los niveles séricos de 25(OH)D pueden consultarse en la tabla 34,5.

 

¿Qué es importante tener en cuenta a la hora de interpretar los resultados?

Numerosos estudios poblacionales realizados a nivel internacional y en España han demostrado que la proporción de personas con niveles deficientes e insuficientes de vitamina D es elevada, incluso en personas sanas. Por ejemplo, en una población de estudiantes de medicina de Las Palmas de Gran Canaria se observó deficiencia de vitamina D (< 20 ng/dl) en un 32,6% e insuficiencia (de 20 a 29 ng/ml) en el 28,6%. Que de un grupo de personas jóvenes, presumiblemente sanas y que viven en una de las regiones con más horas de exposición al sol del mundo, solamente el 38,8% tenga niveles adecuados de vitamina D puede sorprender al clínico6.

 

Estos resultados se han confirmado en otros estudios recientes. En una población de pacientes mayores de 64 años atendidos en Atención Primaria (AP) en Sabadell, el 87% tenía niveles < 25 ng/ml7. En otro estudio similar realizado en Madrid, el 86,3% de los mayores de 64 años tenía niveles de vitamina D < 30 ng/ml8.

 

¿Cómo es posible que la mayoría de la población tenga niveles de vitamina D por debajo de lo normal? Esta es una pregunta frecuente entre los clínicos. La respuesta es sencilla: no es que estos pacientes tengan niveles por debajo de la normalidad, como concepto de distribución estadística, sino que tienen niveles que son considerados insuficientes.

 

La cuestión clave es entender que los puntos de corte que definen los niveles de deficiencia (< 20 ng/ml) y de insuficiencia (< 30 ng/ml) no se determinan usando como referencia la distribución de valores en la población sana, sino que parten de estudios fisiológicos que analizan a partir de qué niveles de 25(OH)D sérico se producen cambios en los niveles de PTH y en estudios epidemiológicos que indican a partir de qué niveles de 25(OH)D se eleva el riesgo de ciertas patologías9.

 

Por lo tanto, el umbral de 30 ng/ml es un objetivo deseable que teóricamente evitaría el riesgo de desarrollar distintas patologías atribuibles a niveles bajos de vitamina D. Naturalmente, el establecimiento de este objetivo es compatible con el hecho de que gran parte de la población tenga niveles por debajo de este umbral, incluida la población sana que nunca sufrirá ningún problema de salud relacionado con sus niveles de vitamina D.

 

En su ya clásico artículo, Rose diferenció entre la aproximación individual o poblacional en la modificación de factores de riesgo10. En la estrategia individual, una vez que se identifica a aquellos pacientes con los niveles de riesgo más elevados, se trata de reducirlos en cada uno de ellos de forma individualizada. La estrategia poblacional, por el contrario, consiste en establecer intervenciones globales que reduzcan los niveles de exposición en toda la población (desplazamiento de la curva) independientemente del riesgo individual. Ya Rose reflexionaba sobre cómo la estrategia individual era más aceptable para el paradigma asistencial del médico clínico y del paciente que la estrategia poblacional.

 

Esta reflexión es muy relevante en el caso de los niveles de vitamina D. La elección de los niveles de referencia a partir de los cuales se considera que hay un déficit o una insuficiencia de vitamina D se elaboraron con la finalidad primaria de establecer la ingesta diaria mínima recomendable de esta vitamina en la población, una estrategia, por tanto, alejada del modelo individual de Rose y más cercana al modelo poblacional. De hecho, estos niveles han sido utilizados en algunos países como Canadá en el marco de leyes que obligan a enriquecer ciertos alimentos con vitamina D como medida de salud pública11.

 

Asimismo, dados los niveles normales de vitamina D en nuestras poblaciones, cabría incluso plantearse si más que hablar de insuficiencia de vitamina D como factor de riesgo no sería más ajustado a la realidad hablar de que ciertos niveles elevados de vitamina D actúan como un factor de protección frente a ciertas patologías.

 

Desde esta perspectiva y en cuanto a la práctica clínica asistencial sobre pacientes individuales, el consenso más generalizado (grado de recomendación C), dadas las evidencias disponibles, implicaría la recomendación de medir los niveles de vitamina D sérica exclusivamente en los pacientes que presentaran las situaciones descritas en la tabla 1y tratar de alcanzar en esos casos niveles superiores a 30 ng/ml. No se ha incluido el abordaje terapéutico para tratar de alcanzar los niveles de vitamina D, dada la limitación de extensión del artículo y la falta de fuertes evidencias en cuanto a las dosis recomendadas.

 

Bibliografía

  1. Christakos S, Dhawan P, Verstuyf A, Verlinden L, Carmeliet G. Vitamin D: Metabolism, Molecular Mechanism of Action, and Pleiotropic Effects. Physiol Rev. 2016 Jan 96(1):365-408.
  2. LeFevre LM; U.S. Preventive Services Task Force. Screening for Vitamin D Deficiency in Adults: U.S. Preventive Services Task Force recommendation statement. Ann Intern Med. 2015;162(2):133-40.
  3. Valero Chávez FJ, Luengo Pérez LM, Cubero Juánez J. Adecuación de las peticiones de los niveles de vitamina D al laboratorio. Nutr Hosp. 2016 Sep 20;33(5):581.
  4. Holick MF. Vitamin D deficiency. N Engl J Med. 2007;357:266-81.
  5. Holick MF, Binkley NC, Bischoff-Ferrari HA, Gordon CM, Hanley DA, Heaney RP, et al.; Endocrine Society. Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2011 Jul;96(7):1911-30.
  6. González-Padilla E, González-Rodríguez E, García-Santana S, Mirallave-Pescador A, Groba Marco MV, Sosa Henríquez Manuel, et al. Elevada prevalencia de hipovitaminosis D en los estudiantes de medicina de Gran Canaria, Islas Canarias (España). Endocrinol Nutr. 2011;58(6):267-73.
  7. Vaqueiro M, Baré M, Anton E, Andreu E, Moya A, Sampere R, et al. Hipovitaminosis D asociada a exposición solar insuficiente en la población mayor de 64 años. Med Clin. 2007;129(8):287-91.
  8. Mateo-Pascual C, Julián-Viñals R, Alarcón-Alarcón T, Castell-Alcalá MV, Iturzaeta-Sánchez JM, Otero-Piume A, et al. Déficit de vitamina D en una cohorte de mayores de 65 años: prevalencia y asociación con factores sociodemográficos y de salud. Rev Esp Geriatr Gerontol. 2014;49(5):210-6.
  9. Bischoff-Ferrari HA, Giovannucci E, Willett WC, Dietrich T, Dawson-Hughes B. Estimation of optimal serum concentrations of 25-hydroxyvitamin D for multiple health outcomes. Am J Clin Nutr. 2006 Jul;84(1):18-28.
  10. Rose G. Sick individuals and sick populations. Int J Epidemiol. 2001 Jun;30(3):427-432. Discussion 433-4.
  11. Calvo MS, Whiting SJ, Barton CN. Vitamin D fortification in the United States and Canada: current status and data needs. Am J Clin Nutr. 2004;80(6 Suppl):1710S-6S.
Comentarios
Jose Carlos Perez | 03-10-2018
Excelente artículo. Se ha puesto de moda medirle a todo el mundo (incluyendo sanos) la vitamina D y nos encontramos muchos resultados entre 20 y 30 ng/ml que no sería necesario tratar, pero al tener un resultado que pone insuficiencia se siente uno obligado a tratar, probablemente sin necesidad
JOSE LUIS CABRERA | 25-03-2018
La estrategia de la industria, es hacernos ver como alarmante el alto porcentaje de la poblacion con deficit de vit D...sólo para aumentar las ventas de colecalciferol (prescribiendolo a quienes no lo necesitan) ...el articulo es bastante bueno , para mí de gran ayuda. Gracias
Luis Andrés Gimeno | 18-03-2018
Excelente artículo JulioY (desgraciadamente) muy actual en nuestras consultas
JAVIER RAMIREZ | 07-02-2018
-Otra cuestión que me parece clave es la de los puntos de corte y la terminología empleada para definirlos. Según dónde consultemos, encontraremos unos u otros, pero una reseña publicada en noviembre de 2016 en The New England Journal of Medicine aborda y clarifica la confusión existente entre los más estandarizados y utilizados en la literatura científica, los del Institute of Medicine. En concreto, trata sobre los conceptos ADR (Aporte Dietético de Referencia: cantidad diaria de una sustancia que suple las necesidades de la mayoría de la población, y que sigue una distribución gaussiana), y la CDR (Cantidad Diaria Recomendada: refleja los requerimientos estimados para los pacientes en la parte alta de la distribución, a 2 DE de la media). Muchos estudios utilizan la CDR, aunque por definición el 97,5% de población tenga requerimientos inferiores, y además muchos de ellos han fijado el ADR como un punto de corte, cuando realmente se trata del centro de la distribución, lo que ha podido llevar a sobrediagnosticar el déficit de vitamina D. Aplicando correctamente los valores de corte, el 97,5% de la población tendría, probablemente unos requerimientos de 20 ng/ml o menos, y por ejemplo en EEUU sólo el 13% de mayores de 70 años tendrían un déficit patológico de vitamina D (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27959647). -Es evidente que el tema genera gran incertidumbre y confusión, pero me parece que en general en esta cuestión hay muy poca ciencia y por el contrario, mucho sobrediagnóstico (creando patología y preocupaciones donde en la mayoría de casos no hay necesidad), sobretratamiento con suplementos innecesarios (que, aunque en general son bien tolerados, pueden generar iatrogenia, especialmente si se asocian a calcio), y sobre todo, por el coste de oportunidad que supone el estar prestando atención y dedicando tiempo y recursos a algo que hasta ahora sólo ha demostrado ser fútil.
JAVIER RAMIREZ | 07-02-2018
-En cuanto a la cuestión formal de si se trata de una vitamina o una hormona, realmente las vitaminas son en su mayoría heterolípidos que no pueden ser sintetizados por el organismo. Aunque se hable de ésta como una hormona, y desde hace tiempo se hable del “sistema de la vitamina D”, por sus efectos extraóseos , formalmente no es una hormona, en tanto en cuanto no se ajusta a la definición. Pese a que se la ha relacionado con el metabolismo de citoquinas, eje renina-angiotensina, etc. y se ha intentado demostrar que es “buena para todo”, sabemos, tras múltiples ensayos, que su suplementación por encima de ciertos niveles , como bien apuntas, no ha demostrado mejorar prácticamente nada (salvo, en algunos estudios, algo el riesgo de caídas, por un mecanismo indirecto, al mejorar el equilibrio).-Una cuestión que me parece importante, como vitamina liposoluble que es, es su ritmo estancional, es decir, es normal que esté más baja en una determinación sérica en invierno, ya que se sintetiza en verano, cuando alcanza un pico, y se almacena en tejido hepático, muscular y adiposo para ser liberada en una época valle en la que se está con menos horas e intensidad de exposición solar (http://scielo.isciii.es/scielo.php?pid=S0212-16112008000800008
JAVIER RAMIREZ | 07-02-2018
-El porcentaje puede oscilar, pero la mayoría de autores y en cualquier tratado de fisiología (Guyton, Berne Levy) se coincide en afirmar, como haces en el artículo, que la mayor parte de su síntesis tiene lugar en nuestro órgano más extenso, gracias a la acción de la luz solar.-Con respecto al déficit en población general, citas estudios realizados, en el caso de Sabadell con pacientes que tenían un Barthel mayor de 90 y un estudio con estudiantes universitarios, en concreto de medicina, que no creo que sean los más representativos de la población general, habida cuenta de las altas tasas de inactividad física y, en general, el estilo de vida sedentario que la mayoría de ellos llevan, como ponen de manifiesto numerosos estudios (http://www.scielo.org.ar/scielo.php?script=sci_arttext
AMF Semfyc | 23-01-2018
Respuesta del autor: Estimado Javier, Gracias por tus comentarios. Desconozco de donde sale tu referencia a que más del 80% de la síntesis de vitamina D depende de la exposición solar, me parece a priori que cuantificar el porcentaje del que proviene la vitamina D del suero (síntesis en piel o ingesta) debe ser muy complicado. El hecho es que incluso en Canarias, una de las regiones del mundo con mayor exposición solar durante todo el año y en una población que presuponemos realiza actividades al aire libre (estudiantes universitarios) se observaron porcentajes elevados de deficiencia de vitamina D. Por otra parte no debemos obviar que la exposición solar aumenta el riesgo de cáncer de piel que ocurriría a la inversa: migrantes hacia mayores latitudes con fototipos más claros tendrían un riesgo mayor de desarrollar cáncer de piel. En cualquier caso la vitamina D (¿o deberíamos llamarla "hormona"?) tiene una fisiología compleja, muy ligada al ambiente y establecer reglas sencillas sobre el abordaje clínico en una consulta de atención primaria me parece complicado. Es uno de esos temas donde creo toca manejarse en la incertidumbre.
JAVIER RAMIREZ | 21-01-2018
Enhorabuena, hacía falta una buena revisión sobre este tema.Me parece clave el énfasis en que más del 80% de la síntesis de vitamina D depende de la exposición solar, y no de la dieta, algo en lo que influyen por tanto el estilo de vida del paciente (actividades al aire libre, etc), su fototipo, así como la latitud y estación del año.En teoría, cada fototipo está adaptado a una latitud diferente, de forma que un ensayo realizado en Oslo concluyó que 40 min. de exposición solar en verano en aquella latitud era suficiente para cubrir los requerimientos de vitamina D (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23551243). No obstante, el estilo de vida actual, en el que hemos pasado del déficit nutricional del pasado al déficit de horas de sol, ha hecho que se hayan adoptado medidas para aditivar alimentos con ésta.Por tanto no sólo es factor riesgo de déficit patológico el hecho tener la piel oscura, sino el ser migrante de latitudes meridionales a septentrionales.