¿Es evidente que tenemos que tratar a los mayores de 75 años con estatinas?

Artículo analizado

Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration. Efficacy and safety of statin therapy in older people: a meta-analysis of individual participant data from 28 randomised controlled trials. Lancet. 2019;393:407-415¹

https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(18)31942-1/fulltext

Objetivos del artículo

El objetivo fue realizar un metanálisis de los datos de todos los grandes ensayos de estatinas para comparar los efectos de la terapia con estatinas a diferentes edades y explorar dichos efectos en las personas mayores.

Contexto

Aunque el tratamiento con estatinas ha demostrado que reduce los eventos cardiovasculares graves y la mortalidad cardiovascular en un amplio rango de pacientes, sigue siendo un tema controvertido puesto que existen dudas sobre el balance entre beneficio y daño en los pacientes más mayores en la prevención primaria de eventos cardiovasculares, particularmente en individuos de bajo riesgo y en ancianos. Este metanálisis de 28 ensayos, que incluyó 14.483 (8 %) participantes mayores de 75 años, tuvo como objetivo reducir la incertidumbre en el tratamiento con estatinas en este grupo de mayor edad.

Resumen del artículo

Tipo de estudio

Metanálisis (MA) de ensayos clínicos (EC)

Población estudiada

Criterios de inclusión

1. Que el principal efecto de al menos una intervención clínica fuera disminuir el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL).
2. Que la intervención clínica no presentara factores de confusión respecto a esta intervención (no se pretendían otras diferencias en cuanto a modificación de los factores de riesgo entre los grupos de tratamiento relevantes).
3. Que el ensayo tuviera como finalidad reclutar a 1.000 o más participantes con una duración prevista de al menos 2 años.

Criterios de exclusión: ninguno

Diseño del estudio

Metanálisis de los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) de tratamiento de estatinas de la base de datos de la CTT Collaboration.

El objetivo principal fue comparar los efectos de la terapia con estatinas a diferentes edades y explorar los efectos de la terapia con estatinas en las personas mayores.

Analizaron datos individuales de los pacientes de 22 EC (n=134.537) y datos detallados del resumen de un ensayo (n=12.705) de tratamiento con estatinas frente a placebo, así como los datos individuales de cinco ensayos de tratamiento más intensivo con estatinas frente a tratamiento menos intensivo con estatinas (n=39.612).

Dividieron a los participantes en seis grupos etarios (55 años o menos, 56–60 años, 61–65 años, 66–70 años, 71–75 años y mayores de 75 años). Cuando el poder estadístico estaba muy limitado debido a cifras muy bajas de los diversos tipos de eventos específicos se analizaron dos grupos (≤75 años y >75 años).

Debido a la representación desproporcionada de pacientes mayores (en particular >75 años) en cuatro ensayos realizados exclusivamente con insuficiencia cardíaca o diálisis renal en los que el tratamiento con estatinas muestra poco o nulo beneficio, también examinaron los efectos después de la exclusión de estos ensayos.

Se incluyen eventos coronarios mayores (infarto de miocardio no mortal o muerte coronaria), revascularización coronaria (angioplastia o injerto de derivación), accidente cerebrovascular (subdividido por tipo), mortalidad por causa específica e incidencia de cáncer como riesgos relativos (RR) por cada reducción de 1,0 mmol/L (38,68 mg/dL) del colesterol LDL. Los eventos vasculares mayores se definieron post hoc como un compuesto de eventos coronarios mayores, revascularización coronaria y accidente cerebrovascular.

Analizaron a los pacientes por intención a tratar.

Compararon la reducción proporcional de riesgos en los diferentes subgrupos mediante el uso de test χ² estándar para la heterogeneidad cuando eran dos grupos o tendencia si eran más de dos grupos.

Resultados

El total de participantes de los 28 ensayos fue de 186.854 y solo 14.483 (8 %) eran mayores 75 años cuando fueron distribuidos aleatoriamente. La duración promedio del seguimiento fue de 4,9 años.

En conjunto, el tratamiento con estatina o con un régimen más intensivo de estatina produjo una reducción proporcional del 21 % (RR 0,79, IC 95 % 0,77–0,81) en eventos vasculares graves por cada descenso de 1,0 mmol/L en el colesterol LDL. Observaron una reducción significativa en eventos vasculares graves en todos los grupos etarios. A pesar de que la reducción proporcional en eventos vasculares graves iba disminuyendo levemente con la edad, la tendencia no era estadísticamente significativa (p=0,06).

En conjunto, las estatinas o el tratamiento más intensivo reducía un 24 % (RR 0,76, IC 95 % 0,73–0,79) de eventos coronarios graves por cada descenso de 1,0 mmol/L en el colesterol LDL y cuando la edad avanzaba se observó una tendencia a menores reducciones de riesgo proporcionales en eventos cardiovasculares graves (p=0,009).

Observaron una reducción proporcional del 25 % (RR 0,75, IC 95 % 0,73–0,78) en el riesgo de procedimientos de revascularización coronaria en el grupo de intervención por cada descenso de 1,0 mmol/L en el colesterol LDL, que no difería significativamente en los grupos de edad (p=0,6).

Del mismo modo las reducciones proporcionales en los ictus de cualquier tipo (RR 0,84, IC 95 % 0,80–0,89) no diferían significativamente en los diversos grupos etarios (p=0,7).

Tras la exclusión de los pacientes con insuficiencia cardíaca o diálisis renal la tendencia a ir disminuyendo la reducción con la edad persistió en eventos coronarios graves pero continuó siendo no significativa para eventos vasculares graves (p=0,3).

La reducción proporcional en eventos vasculares graves fue similar, independientemente de la edad, en pacientes con enfermedad vascular previa (p=0,2), pero fue menor entre los individuos mayores que entre los jóvenes que desconocían si tenían enfermedad vascular (p=0,05).

Encontraron una reducción proporcional del 12 % (RR 0,88, IC 95 % 0,85–0,91) en la mortalidad vascular por reducción de 1,0 mmol/L de colesterol LDL, con una tendencia a menores reducciones proporcionales con más edad (p=0,004), pero esta tendencia no persistió tras la exclusión de los ensayos de insuficiencia cardíaca o diálisis (p=0,2).

La terapia no tuvo ningún efecto en cualquier edad sobre la mortalidad no vascular, la mortalidad por cáncer y la incidencia de cáncer.

Análisis crítico

Para realizar el análisis crítico hemos utilizado la herramienta Fichas de lectura crítica de la plataforma FLC 3.0 P (http://www.lecturacritica.com/) que valora revisiones sistemáticas. [La ficha concreta de este estudio puede revisarse, previo registro, en la plataforma en el enlace: http://www.lecturacritica.com/web/fichas/?id=o4Z5886Kn4229Z3T]

Lo que los autores concluyen del artículo ante la eficacia y seguridad del tratamiento con estatinas en personas mayores sobrepasa el optimismo y bordea la línea de veracidad sin traspasarla. Utilizando la presentación de los resultados con riesgos relativos sin asociar riesgos absolutos y número de pacientes necesarios a tratar (NNT), presentan conclusiones donde no se dicen los resultados principales del estudio y, siendo un estudio de seguridad, no presentan los resultados de efectos adversos.

Una revisión detenida del metanálisis plantea una serie de limitaciones metodológicas, que exponemos a continuación como más relevantes a tener en cuenta:

1. Aunque el título del artículo focaliza el interés en estudiar la eficacia de tratar con estatinas a las personas mayores, sobre todo en mayores de 75 años, curiosamente resulta paradójico que la edad promedio de los participantes del metanálisis fue de 63 años, y solo 14.483 (8 %) de los 147.242 participantes eran mayores de 75 años. Parece que la población seleccionada y estudiada no es la adecuada para conseguir el objetivo real que se marcaron los autores.
2. Otro aspecto paradójico y confuso del título del artículo llamado: «Eficacia y seguridad del tratamiento con estatinas en personas mayores: un metanálisis de datos de participantes individuales de 28 ensayos controlados aleatorios», es precisamente incluir 28 ECA, cuando en el Apéndice del artículo de The Lancet² se aclara que cinco de los estudios son una comparación de estatinas en dosis altas versus dosis bajas. PROVE-IT, A to Z, TNT, IDEAL y SEARCH no pueden usarse para probar la hipótesis de que las estatinas son beneficiosas en los pacientes mayores de 75 en comparación con el placebo, ya que no se hicieron para responder a esta pregunta. Además, en nueve de los ECA utilizados en el metanálisis hubo un 0 % de participantes mayores de 75 años al inicio del estudio. Estos fueron 4S, WOSCOPS, CARE, Post CABG, AFCAPS/TexCaps, LIPID, ALERT, ASPEN y MEGA. Lo que deja catorce estudios que serían relevantes para el tema de la prescripción de estatinas en los mayores de 75 años.
3. Tras evaluar la validez del estudio, en cuanto a criterios de inclusión, no todos los ensayos relevantes podrían incluirse en el metanálisis si no formaban parte de la Colaboración de CTT, pudiendo presentar un sesgo de publicación y, por otra parte, los ensayos incluidos, si se realizaron hace muchos años, podrían no reflejar la administración contemporánea.
4. Otras limitaciones son el sesgo de selección de estos pacientes en los ensayos incluidos por ser estrictamente seleccionados, presentan menores comorbilidades e intolerancias y mejores adherencias que la población general.
5. Los resultados de este metanálisis de ensayos clínicos han sido publicitados con el mensaje de que las estatinas reducen el riesgo cardiovascular en mayores de 70 años. Sin embargo, el principal resultado, que no se ha publicitado y es más relevante, es que las estatinas tienen una relación beneficio/riesgo desfavorable en prevención primaria, en todas las edades.
6. Los EC incluidos se centraron en los resultados de eficacia, pero no de seguridad de los eventos adversos, especialmente si no eran graves, y no se registraron ni analizaron en su totalidad, lo que limitó la capacidad de este metanálisis para desarrollar información sobre los riesgos de los efectos secundarios para las personas mayores con estatinas.
7. El conflicto de intereses de los autores con la industria farmacéutica existe de forma extensa y está claramente explicitado en el artículo.
8. Se aportan los estimadores del efecto de la intervención en términos relativos, sin que haya cálculo de riesgos absolutos ni NNT. Los efectos de las estatinas en los ancianos se informan mejor por los efectos absolutos y el número necesario a tratar o a dañar, uno de los indicadores que refleja mejor la eficiencia (efectividad) de un tratamiento. Tal enfoque permite a los pacientes tomar decisiones mejor informadas.
9. Las conclusiones no se correlacionan con los resultados en las personas mayores de 75 años ni con el resto de los pacientes estudiados en prevención primaria.

No es oro... «Título, resultados y conclusiones presentados como factor de confusión»

Parece que las variables compuestas o combinadas han llegado para quedarse en los ensayos clínicos y por ende, en las revisiones sistemáticas y en los metanálisis. En este, la variable principal es una combinada de cinco subvariables, con un peso de significación clínica muy dispar (desde muerte coronaria hasta alteraciones enzimáticas cardiacas como infarto agudo de miocardio no fatal) para presentar resultados «positivos».

Los efectos de las estatinas en los ancianos se informan mejor por los efectos absolutos y el NNT o el número necesario dañar (NNH), uno de los indicadores que refleja mejor la eficiencia de un tratamiento. Tal enfoque permite a los pacientes tomar decisiones mejor informadas.

La conclusión del estudio fue: «La terapia con estatinas produce reducciones significativas en los eventos vasculares mayores, independientemente de la edad, pero hay menos evidencia directa de beneficio entre los pacientes mayores de 75 años que aún no tienen evidencia de enfermedad vascular oclusiva».

A partir de las medidas relativas (riesgo relativo) informadas en los resultados, podría ser comprensible considerar que las estatinas fueron eficaces en todos los grupos de edad, incluidos los ancianos. Sin embargo, la interpretación de los riesgos relativos es problemática, ya que a menudo pueden exagerar los hallazgos de beneficios clínicos modestos. Se recomienda presentar los resultados de los tamaños de los efectos relativos y absolutos según los estándares CONSORT³ avalado por todas las revistas médicas generales, muchas revistas especializadas y el Comité Internacional de Editores de Revistas Médicas.

Utilizando los datos que aporta este metanálisis, en la tabla 1 se reflejan los efectos absolutos y los NNT para los principales eventos vasculares, la mortalidad vascular y la muerte. El NNT para eventos vasculares mayores en pacientes mayores de 75 años sin enfermedad vascular es 446 (número necesario para dañar [NNH] 223 a NNT 132) (figura 1 y figura 2). El elevado NNT indica que, en ausencia de enfermedad vascular, los pacientes mayores de 75 años no parecen beneficiarse de la terapia con estatinas. En los mayores de 75 años con enfermedad vascular, el NNT es 98 (NNT 54 a 735) y para la mortalidad por cualquier causa no es significativo tampoco: NNT de 216 (NNH 505 a NNT 101)^4,5.

Sin embargo, las decisiones de un individuo no pueden basarse solo en evidencias. Como mínimo, las decisiones informadas requieren que se tengan en cuenta los valores y las expectativas de los pacientes. Para ello, las decisiones informadas necesitan evidencia inteligible que tanto los médicos como los pacientes puedan entender. Y como médicos, queremos la mejor manera de comunicar a los pacientes las posibilidades de que ocurra un evento, bueno o malo (figura 3 y figura 4).

Las limitaciones en el estudio revelaron la escasez de información sobre los efectos adversos de las estatinas en aquellos pacientes con bajo riesgo de enfermedad vascular. También faltan pruebas sobre los daños, incluidos los dolores musculares y la calidad de vida. Esto último es particularmente crucial dado que no hay efectos aparentes de mortalidad. Si bien las estatinas son generalmente seguras, el avance de la edad se asocia con un mayor riesgo de efectos adversos.

El ensayo australiano STAtin Therapy for Reducing Events in the Elderly trial STAREE (ID NCT02099123)⁶, que se completará en diciembre de 2022, está evaluando los efectos de las estatinas para la prevención primaria en 18.000 mayores de 70 años sin diabetes. Los resultados incluyen muerte cardiovascular, deterioro cognitivo y calidad de vida, pero faltan algunos resultados centrados en el paciente. Sin embargo, los resultados deberían ayudar a informar las incertidumbres actuales.

Un editorial vinculado⁷ establece: «El desafío para la profesión del cuidado de la salud y los medios de comunicación es transmitir los riesgos y beneficios de una manera que los pacientes puedan entender, para permitirles tomar una decisión informada». Consideramos que las decisiones sobre el tratamiento solo se informan completamente cuando los médicos y los pacientes entienden la probabilidad de que le ayude o perjudique. Proporcionar efectos absolutos y NNT en artículos de revistas ayuda a tomar decisiones informadas, pero siguen sin facilitarse^4,8.

Figura 1. Calculadora de NNT de la página web del Dr. Chris Cates8	Figura 2. Resultado de NNT en paciente > 75 años sin ECV con el uso de estatinas
Figura 3. Diagrama de caras del riesgo en el grupo control	Figura 4. Diagrama de caras del riesgo en el grupo de tratamiento con estatinas

Conclusiones y puntos clave

1. Las estatinas tienen una relación beneficio / riesgo desfavorable en prevención primaria en mayores de 75 años.
2. Para entender el efecto de una intervención y su repercusión en un paciente, es necesario fijarse siempre en los riesgos absolutos y no solo contar con la información de los riesgos relativos. Hay que buscar, o calcular cuando no estén disponibles, los intervalos de confianza (IC) de todos los estadísticos que nos presenten.
3. Las decisiones de un individuo no pueden basarse solo en evidencia. Como mínimo, las decisiones informadas requieren que se tengan en cuenta los valores y las expectativas de los pacientes. Para ello, las decisiones informadas necesitan evidencia inteligible que tanto los médicos como los pacientes puedan entender. Y como médicos, queremos la mejor manera de comunicar a los pacientes las posibilidades de que ocurra un evento, bueno o malo.
4. Las ayudas visuales (gráfica de Cates) y los formatos de Riesgo Absoluto son más intuitivos y ayudan a los pacientes (y a los propios médicos) a entender adecuadamente la información.
5. Proporcionar efectos absolutos y NNT en artículos de revistas ayuda a tomar decisiones informadas, pero siguen sin facilitarse.
6. El ensayo australiano A Clinical Trial of STAtin Therapy for Reducing Events in the Elderly STAREE (ID NCT02099123) que se completará en diciembre de 2022 deberá ayudar a informar las incertidumbres actuales.

Lecturas recomendadas

Sánchez Sánchez JA, Menárguez Puche JF. ¡Por fin entiendo los números de la evidencia! AMF. 2015;11(6):324-332.

Artículo clásico, de lectura obligada para quienes deseen iniciarse en la Medicina Basada en la Evidencia. Ayuda a superar las dificultades para interpretar adecuadamente las medidas estadísticas que describen las ventajas o inconvenientes de una intervención y a integrarlas en el proceso de razonamiento clínico.

Argimón JM, Jiménez J. 2013. Métodos de investigación clínica y epidemiológica. 4.ª ed. Elsevier, Barcelona.

Excelente libro de consulta sobre metodología de la investigación que ayuda a entender conceptos como los tratados en este artículo.

Bibliografía

1. Cholesterol Treatment Trialists' Collaboration. Efficacy and safety of statin therapy in older people: a meta-analysis of individual participant data from 28 randomised controlled trials. Lancet. 2019;393:407-415.
2. Supplement to: Cholesterol Treatment Trialists’ Collaboration. Efficacy and safety of statin therapy in older people: a meta-analysis of individual participant data from 28 randomised controlled trials. Lancet. 2019; 393:407–15.
3. Schulz KF, Altman DG, Moher D; CONSORT Group. Consort 2010 statement: updated guidelines for reporting parallel group randomised trials. BMJ. 2010;340:c332.
4. Heneghan C, Mahtani KR. Absolute effects of statins in the elderly. BMJ Evidence-Based Medicine. 2019;24:200–202.
5. Brett AS. Statins for older patients? Informing Practice. Reviewing Cholesterol Treatment Trialists’ Collaboration. Lancet 2019 Feb 2. NEJM Journal Watch Feb 14 2019. Disponible en: https://www.jwatch.org/na48466/2019/02/14/statins-older-patients
6. A Clinical Trial of STAtin Therapy for Reducing Events in the Elderly (STAREE) - Full Text View. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02099123. (Accessed 24 Abr 2020)
7. Cheung B, Lam KSL. Never too old for statin treatment. Lancet. 2019;393:379-380.
8. Calculadora de NNT. Página web de EBM del Dr. Chris Cates. https://www.nntonline.net/visualrx/