Linfoma de Hodgkin

Puntos clave

• Ante la presencia de una masa en el mediastino, lo primero es identificar el compartimento en el que se encuentra y conocer las patologías más frecuentes.
• Las masas en el mediastino anterior más frecuentes son las cuatro T: timoma, teratoma, tiroides y «terrible» linfoma.
• El linfoma de Hodgkin (LF) presenta una incidencia bimodal entre los 15 y 35 años, y posteriormente a los 60 años.
• Es el cáncer más común en los adolescentes y se relaciona con algunas infecciones víricas (citomegalovirus, virus Epstein-Barr, herpes simple tipo 2 y retrovirus).
• El linfoma de Hodgkin, en los estadios tempranos, suele ser asintomático. Además, frecuentemente estos presentan una adenopatía supraclavicular.
• En etapas más avanzadas se pueden presentar síntomas B: sudoración profusa nocturna, fiebre o pérdida de peso.
• Cuando la persona atendida presenta dolor torácico o dificultad respiratoria, la lesión suele presentar ya un gran tamaño.
• El diagnóstico definitivo se realiza con una biopsia, en la que aparecen algunas células de Reed-Sternberg rodeadas de un componente de células inflamatorias.
• La estadificación de la enfermedad, según la clasificación de Lugano, es determinante para decidir el tratamiento.
• El tratamiento se basa en la radioterapia y la quimioterapia combinadas, o no, según la etapa de la enfermedad.
• El pronóstico del linfoma de Hodgkin es bueno. La supervivencia de todos los pacientes es del 89%.
• La mortalidad del linfoma de Hodgkin se debe a la progresión de la enfermedad y a las neoplasias secundarias a la terapia.

Presentación del caso

Varón de 21 años sin alergias medicamentosas ni hábitos tóxicos conocidos. Tampoco ha realizado viajes fuera de la península en los últimos dos años. Relata un proceso catarral hace dos meses y, desde entonces, cierta sensación de dificultad respiratoria, sobre todo al hacer ejercicio y realizar esfuerzos. No tiene fiebre ni tos ni expectoración. Niega padecer astenia. Por último, refiere una pérdida de 10 kg de peso en dos meses, que lo relaciona con una disminución del ejercicio físico.

En la auscultación se evidencia una hipofonesis marcada en el tercio superior del pulmón derecho, así como matidez a la percusión en la zona reseñada y en gran parte del hemitórax derecho y las vibraciones vocales normales. Por su parte, la saturación de oxígeno es del 95%. Ante esto, se solicita una radiografía de tórax urgente, en la que se observa una amplia opacidad en el pulmón derecho acompañada de un gran derrame pleural (figura 1). Como consecuencia, se deriva al servicio de Urgencias para su estudio inmediato.

Proceso diagnóstico

En primer lugar, al observar la opacidad del pulmón tenemos que diferenciar si la lesión procede del pulmón o del mediastino. Radiológicamente, las masas mediastínicas no presentan un broncograma aéreo y los márgenes son obtusos, como en este caso.

Por otro lado, ante la sospecha de una masa mediastínica hay que conocer en qué compartimento del mediastino se encuentra, ya que hay una serie de patologías más frecuentes en cada una de sus localizaciones.

El mediastino es un espacio virtual situado entre ambos pulmones. Está limitado de la siguiente manera: en la zona superior por el estrecho cervicotorácico y la inferior por el diafragma; anteriormente por los cuerpos vertebrales y las costillas, y posteriormente por el esternón y las uniones costocondrales.

Se divide en tres compartimentos, cuya posición permite descartar algunas enfermedades (figura 2):

• Mediastino anterior, entre el ángulo de Louis y la cuarta vértebra torácica. Se pueden desechar las cuatro 4: timoma, teratoma, tiroides y «terrible» linfoma.
• Mediastino medio, entre el pericardio y la porción anterior de la tráquea. En esta zona no se deben tener en cuenta las linfadenopatías, pueden ser secundarias a un linfoma, a una sarcoidosis o a metástasis pulmonares.
• Mediastino posterior, trasero al pericardio fibroso y al diafragma, y anterior a los cuerpos vertebrales de las ocho vértebras dorsales inferiores. Por último, en el habría que pensar en descartar tumores neurogénicos (schwannomas, neuroblastomas y ganglioneuromas)¹.

Volviendo al presente caso, en Urgencias se solicita una analítica y una TC torácica para conocer la localización de la masa, el tamaño y la relación con las estructuras adyacentes.

En la analítica destaca una leucopenia: leucocitos 2400 con 74% de neutrófilos. Se solicitan también unos marcadores tumorales que pueden orientar el diagnóstico. La alfafetoproteina y la B-HCG están relacionados con tumores germinales, son negativos en la analítica. La LDH es inespecífica, pero suele estar bastante elevada en los linfomas. En este caso, su valor es alto, 432 U/l.

En la TC de tórax se observa una masa voluminosa en el mediastino anterior con unos diámetros de 13 x 19,5 x 15,9 cm, una densidad algo heterogénea en el rango de las partes blandas y signos de atelectasia pasiva del parénquima pulmonar derecho asociados a un derrame pleural. La masa engloba los grandes vasos mediastínicos, los troncos supraaórticos y elonga ambos troncos venosos braquiocefálicos.

Las masas en el mediastino anterior son las más comunes; representan el 50% de los tumores mediastinales. Probablemente, por la edad de la persona atendida, los síntomas y los resultados de la imagen radiológica se trate de un linfoma o una masa de tiroides. Los timomas son los tumores más frecuentes del mediastino anterior. Pueden aparecer en cualquier rango de edad, pero presentan un pico de mayor incidencia entre los 40 y 60 años. En ese sentido, están asociados a varios síndromes paraneoplásicos, como la miastenia gravis (hasta en un 30-50% de todos los timomas) y no suelen producir un efecto masa significativo, como en este caso. Por otro lado, los teratomas (el más común de los tumores germinales) en la imagen radiológica pueden contener líquido, grasa y/o calcificaciones, que tampoco se visualizan en la TC. Asimismo, los marcadores tumorales son negativos.

Respecto al tiroides, lo más frecuente es un bocio multinodular, que supone el 10 % de las masas mediastínicas. Dentro de este seguimiento, el parénquima tiroideo presenta niveles de atenuación mixtos con calcificaciones groseras frecuentes.

Para el diagnóstico definitivo es preciso tomar una muestra de tejido. La persona fue ingresada en el servicio de Medicina Interna, donde se realizó una TC de cuerpo para valorar la posible extensión de la masa a otras localizaciones, sin que se encontraran alteraciones a nivel cervical ni abdominal.

Posteriormente, se realizó una biopsia con una aguja gruesa guiada por ecografía. Los resultados de la anatomía patológica fueron concluyentes para establecer el diagnóstico de LF: «Cilindros formados por una extensa fibrosis hialina, entre las que se identifican, de forma salpicada, células atípicas de gran tamaño, mono o binucleadas, con un nucléolo prominente y citoplasma claro, interpretadas como células Reed-Sternberg, rodeadas de una celularidad inflamatoria linfocitaria sin apenas células plasmáticas ni eosinófilos, pero con muchos histiocitos». Sobre esto, inmunohistoquímicamente estas células presentaban lo siguiente: CD 15+, CD 30+.

Previamente a la obtención de los resultados, y ante la sospecha definitiva de un linfoma, se realizó una PET/TC para completar el estudio de extensión. Era compatible con un proceso linfoproliferativo con afectación ganglionar supra e infradiafragmática con masa bulky mediastínica.

Con las pruebas realizadas se establece el diagnóstico definitivo de LF clásico, con extensas áreas de fibrosis hialinas y una afectación supra e infradiafragmática con masa bulky mediastínica sin datos de infiltración medular (estadio III-BX de Ann-Arbor e IPS3)².

Revisión

El linfoma de Hodgkin es una enfermedad linfoproliferativa maligna. Supone el 20% de todos los linfomas y el 1% de las neoplasias malignas. En ese sentido, presenta una incidencia bimodal con un pico entre los 15 y 35 años, y después a los 60 años. Además, es el cáncer más común entre los 15 y 19 años, aunque se puede presentar a cualquier edad, generalmente no antes de los 3 años. Sobre esto último, según la Fundación Josep Carreras supone el 55 de los cánceres infantiles.

No se conoce la etiología exacta de la enfermedad, pero se ha relacionado con algunas infecciones víricas (citomegalovirus, virus Epstein-Barr, herpes simple tipo 2 y retrovirus) en personas con cierta predisposición genética. La desnutrición y un estado inmunológico deficiente son factores predisponentes.

La presentación típica suele ser una persona atendida asintomática con adenomegalias indoloras y elásticas, presentes en dos tercios de los pacientes con linfoma de Hodgkin. El 60-80% de estas personas, en el momento del diagnóstico, presentan adenopatías a nivel cervical o supraclavicular, el 30% a nivel axilar y un 10% en la región inguinal. Por otro lado, aunque no sean palpables en el examen físico, el 50-60% de las personas tienen una afectación mediastínica y un 30% retroperitoneal. Menos del 5% de los casos presentan una invasión extraganglionar al diagnóstico.

Otra forma de presentación es con el hallazgo fortuito de una masa en una radiografía de tórax. Suele permanecer asintomática. El crecimiento es muy lento, y cuando produce la asistencia la lesión suele presentar un gran tamaño. Clínicamente se puede relacionar con un catarro, cierto dificultad respiratoria o incluso dolor torácico. El derrame pleural o pericárdico, o el síndrome de vena cava superior no es común salvo personas con una masa bulky.

Además, la persona puede presentar los llamados síntomas B: sudoración profusa nocturna, fiebre (temperatura persistente >38ºC) o pérdida del 10% del peso corporal en los últimos seis meses. Suelen aparecer en estadios más avanzados de la enfermedad, y raramente de forma aislada. La fiebre también puede presentarse de forma intermitente, tipo Pel-Ebstein o cotidiana de predominio vespertino.

Otro síntoma presente en un 10-15% de las personas es el prurito, generalmente generalizado y refractario al tratamiento con antihistamínicos. Puede iniciarse antes de que la adenopatía sea detectada. Por otro lado, el dolor en los ganglios afectados inmediatamente después del consumo de alcohol es un síntoma poco frecuente, pero bastante específico del LH. No se conoce bien la causa, pero se asocia con la eosinofilia en sangre periférica.

El diagnóstico definitivo se realiza mediante un examen histológico tras la biopsia de un ganglio afectado, en el cual han de estar presentes las células de Reed-Sternberg rodeadas de un componente celular polimorfo (linfocitos, eosinófilos, macrófagos, fibroblastos…), además de alteraciones en la estructura ganglionar. Estas células suponen menos del 1% del total de células que constituyen el ganglio. No son patognomónicas del LH, pero sí han de estar presentes para su diagnóstico.

Las células de Reed-Sternberg provienen de los linfocitos B, y son secundarias a un trastorno monoclonal maligno del linfocito B del centro germinativo de los ganglios linfáticos. Son células grandes con abundante citoplasma eosinofílico y un núcleo bilobulado con nucleolos prominentes, rodeadas de un infiltrado inflamatorio. Inmunofenotípicamente presentan los marcadores CD15+ y CD30+.

Para la organización histológica se utiliza la clasificación de Rye, que divide la enfermedad en dos grandes grupos:

• Predominio linfocitario nodular (CD15-, CD 20+, CD 30-, CD45+).
• Enfermedad de Hodgkin típica (CD 15+, CD 20-, CD 45+). A su vez, el linfoma clásico se divide en cuatro subtipos: LH con esclerosis nodular, LH con celularidad mixta, LH con predominio linfocitario y LH con depleción linfocitaria. Los diferentes subtipos varían según la edad y la localización geográfica. Así, esta clasificación nos permite establecer un pronóstico en función del número de células de Reed-Sternberg o de linfocitos.

Los estudios de laboratorio son inespecíficos, pero sí son útiles para estadificar la enfermedad. En el hemograma puede observarse lo siguiente: anemia, trombocitopenia, monocitosis, eosinofilia o linfopenia.

Para conocer la extensión de la enfermedad, y organizarla en etapas, hay que ampliar el estudio mediante pruebas de imagen: radiografía de tórax, tomografía axial computarizada (TAC) de tórax y abdomen, y tomografía con emisión de positrones (PET- SCAN). La delimitación de la extensión nos permite estimar un pronóstico y decidir sobre el tratamiento adecuado.

Este sistema de estadificación que se utiliza para conocer la extensión de la propagación de la enfermedad en el LH se llama clasificación de Lugano, que se basa en el antiguo sistema de Ann Arbor.

• Etapa I: el linfoma se encuentra localizado en un ganglio u órgano linfático.
• Etapa II: el linfoma se encuentra en dos o más áreas de los ganglios linfáticos del mismo lado del diafragma.

En estas etapas, cuando el LH afecta a un órgano que está fuera del sistema linfático, se añade a los números romanos la letra E.

• Etapa III: el linfoma se encuentra a ambos lados del diafragma o por encima del diafragma y en el bazo.
• Etapa IV: el linfoma se ha propagado a por lo menos un órgano fuera del sistema linfático como el hígado, la médula ósea o los pulmones.

Las etapas III y IV son consideradas estadios avanzados, y deben de ser evaluadas mediante la escala International Prognostic Score (IPS) para conocer el pronóstico.

En esta clasificación también se podría añadir la letra A o B. Si presentan cualquiera de los síntomas B se le añade esta, es indicativo de que la enfermedad está más avanzada y precisará un tratamiento más intensivo. Si no presenta síntomas se puede añadir la letra A³.

El diagnóstico diferencial se debe realizar con enfermedades que cursen con adenomegalias que puedan estar acompañadas de fiebre, sudoración, pérdida de peso… Deberían considerarse:

• Los procesos infecciosos, como infecciones virales, mononucleosis infecciosa o tuberculosis ganglionar
• Las enfermedades autoinmunes
• Las leucemias agudas o crónicas
• Los linfomas no Hodgkin
• Los carcinomas
• Los fármacos, como la hidantoína (puede producir adenomegalia)

El tratamiento de la enfermedad de Hodgkin se basa en la radioterapia y la quimioterapia, bien de forma aislada o combinada según el estadio. Otras opciones que se pueden administrar de forma concomitante son la terapia dirigida (anticuerpos monoclonales antiCD 30: brentuximab vedotin), la inmunoterapia o el trasplante de médula ósea.

En las etapas I-II se suele comenzar con quimioterapia siguiendo el esquema doxorrubicina (adriamicina), bleomicina, vinblastina y dacarbacina (ABVD). Después, tras varios ciclos, se inicia la radioterapia localizada, sobre todo en las enfermedades voluminosas. Hay que tener en cuenta que esta quimioterapia combinada puede producir cierta toxicidad pulmonar y cardíaca. En las etapas III-IV se utilizaría el mismo esquema, pero con regímenes más intensos o quimioterapia: bleomicina, etopósido, adriamicina, ciclofosfamida, vincristina, procarbazina y prednisona (BEACOPP).

El trasplante de células hematopoyéticas es otra opción cuando fracasa la quimioterapia ordinaria o hay una recaída temprana. Se podría realizar un trasplante autólogo o un alotrasplante. Además, es importante tener en cuenta que la mortalidad en la enfermedad de Hodgkin se debe a la progresión de la enfermedad, así como a los efectos secundarios tardíos del tratamiento por la aparición de las neoplasias secundarias.

El pronóstico de la enfermedad de Hodgkin es bueno. La supervivencia a los 5 años para todos los pacientes es del 89%. Sin embargo, este porcentaje varía en función del estadio y la edad de la persona atendida. En las etapas más avanzadas se debería realizar el índice pronóstico internacional (IPS) para conocer la supervivencia libre de la enfermedad a los cinco años. Se valoran unas variables indicativas de mal pronóstico: sexo masculino, edad mayor o igual a 45 años, estadio IV, Hb <10.5g/dl, leucocitos> o iguales a 15000 microlitros, linfocitos <6% o <800 microlitros y albúmina <4g/dl. Cada uno de estos factores equivale a un punto. Así, se ha estimado que la supervivencia libre de progresión a los 5 años en una persona sin factores de riesgo es del 84%, mientras que en un paciente con 5 o 7 factores de riesgo se reduce a la mitad, un 42%⁴.

Decisiones terapéuticas

La persona intervenida padeció un hidroneumotórax tras la punción con aguja gruesa mediastínica que precisó la colocación de un tubo de drenaje endotorácico. Inicialmente presentó una buena evolución, pero a las 48 horas comenzó de nuevo con la dificultad respiratoria. Esto puso en evidencia un aumento del derrame pleural derecho, de características quilosas, que precisó de nuevo la evacuación y colocación de un catéter pleural permanente (Pleur X). Aunque, previamente al inicio del tratamiento con quimioterapia combinada, se realizó una criopreservación seminal debido a la posible infertilidad secundaria por el tratamiento.

Se inició un tratamiento siguiendo el esquema de esquema ABVD. Durante el primer ciclo de tratamiento se observó una elevación de las transaminasas, en probable relación con la toxicidad farmacológica, por lo que se reajustó la dosis de doxorrubicina y vinblastina al 50%. En el momento actual se realizarán nuevas pruebas de imagen para ver la evolución de la enfermedad tras el tratamiento y, en función de los resultados, se decidirá finalmente el número de ciclos exactos y si precisa otros tratamientos coadyuvantes.